dossier-complet/recherche.tex

\begin{refsection}[
  bib/hdr_noverlan.bib,
  bib/hdr_verlan.bib,
  bib/insdel.bib,
  bib/pn.bib,
  bib/psystems.bib,
  bib/mcrs.bib,
  bib/arrays.bib,
  bib/programming.bib,
  bib/algebra.bib,
  bib/complex-sys.bib,
  bib/sivanov-dblp.bib,
  bib/sivanov-extra.bib,
  bib/evry.bib
]

\section{Activités de recherche}
Les sujets de recherche que j'ai abordés jusqu'à maintenant se situent
dans les domaines du calcul inspiré par la biologie, des langages
formels, et de la médecine de précision et des systèmes complexes plus
généralement. Pour ma thèse de doctorat, j'ai principalement travaillé
sur des systèmes de réécriture de chaînes de caractères et de
multiensembles. Le sujet de mon postdoc porte sur la modélisation
biomécanique du squelette cellulaire. Au sein du laboratoire IBISC, je
travaille sur les méthodes formelles pour la médecine de précision et
pour les systèmes complexes.

Mes travaux de recherche ont donné lieu à de nombreuses collaborations
nationales et internationales, notamment avec Nicolas \textsc{Glade},
Rudolf \textsc{Freund} et Ion \textsc{Petre}.

Dans cette section, je résume les résultats obtenus pendant mon
doctorat et par la suite de ma carrière scientifique, dans l'ordre
chronologique inverse.

\subsection{Travaux au laboratoire IBISC}
Avec mon intégration au sein de l'équipe COSMO du laboratoire IBISC,
ma recherche a connu une plus grande ouverture sur l'étude des
systèmes complexes, notamment dans le contexte de la médecine de
précision. Cette ouverture correspond à la vision que j'avais au
démarrage de mes travaux de thèse et suit naturellement aux travaux
formels que j'ai réalisés.

\subsubsection{Thérapies séquentielles pour la médecine de précision}
La {\em médecine personnalisée} est un domaine scientifique émergeant
ayant pour objet de définir de nouveaux paradigmes en {\em médecine}
afin de {\em personnaliser} le traitement au
patient~\cite{BianeD17,BianeDK16,Caraguel2016}. Elle fonde cet
objectif dans l'analyse des données omiques (génomiques,
intéractomiques, etc.) dans la perspective d'étudier les pathologies à
l'échelle moléculaire. L'un des enjeux majeur dans ce domaine est
d'assister à la prise de décision clinique afin de guider le suivi
thérapeutique.

La médecine des réseaux cherche à atteindre les objectifs de la
médecine personnalisée en intégrant les données disponibles pour un
patient dans des modèles formels de systèmes dynamiques à base de
graphes~\cite{BianeD17,BianeDK16}. L'un de ces modèles sont les
réseaux booléens : des ensembles de fonctions booléennes agissant sur
un ensemble fini de variables booléennes. Ces réseaux commencent leur
évolution à partir d'un état initial et ensuite mettent à jour les
valeurs de certaines des variables selon les valeurs des fonctions
booléennes associées. Souvent, une seule variable est modifiée à la
fois (mode de mise à jour asynchrone), ce qui correspond bien aux
dynamiques observées des réseaux biologiques.

Les réseaux booléens pouvant représenter assez naturellement divers
réseaux biologiques, et particulièrement les réseaux de signalisation,
l'étude des propriétés dynamiques de ce modèle permet de faire des
conclusions non triviales sur les propriétés du système biologique
représenté. Notamment, l'étude~\cite{BianeD17} montre une application
de cette approche à l'inférence des causes du cancer du sein. Plus
concrètement, des réseaux booléens avec des variables de contrôle sont
introduits ; la thérapie devient alors une modification des ces
variables de contrôle qui dévie les trajectoires du réseau booléen
vers les états stables désirés (sains).

Au sein de l'équipe COSMO, je me penche davantage sur les extensions
possibles de ces techniques. En effet, dans~\cite{BianeD17}, les
valeurs des variables de contrôle sont fixées une fois : au début de
l'évolution du réseau. Or, des thérapies séquentielles semblent être
plus efficaces, car celles-ci permettent de piloter plus finement les
trajectoires du réseau contrôlé (par
exemple,~\cite{mandon2017}). Actuellement, nous nous penchons sur le
problème de définition de contrôle séquentiel d'un réseau, tout en
gardant des temps raisonnables d'analyse par ordinateur.

\subsection{Travaux hors thèse et postdoctoraux}
Avant le début de ma thèse et pendant mon doctorat j'ai travaillé sur
des problèmes qui n'étaient pas directement liés à ceux qui sont
exposés dans le manuscrit. Ces travaux se situent également dans le
cadre du calcul naturel et de la théorie des langages formels.  En
tant que postdoc, j'ai travaillé sur la modélisation biomécanique du
squelette cellulaire.

Dans les sections suivantes, je donne plus détails par rapport aux
travaux de recherche sus-cités.

\subsubsection{Modélisation biomécanique du squelette cellulaire}
Les plaquettes sanguines (thrombocytes) sont des cellules sanguines
responsables pour les premières phases de l'hémostase : l'arrêt de
saignement après la blessure de la paroi d'un vaisseau sanguin. Les
plaquettes transforment le fibrinogène présent dans le plasma sanguin
en structures fibreuses qui bouchent la plaie. Dans son état normal,
la paroi d'un vaisseau secrète de l'oxyde nitrique qui empêche
l'activation des plaquettes. Lorsque la paroi est lésée, le manque de
l'oxyde nitrique induit l'activation des plaquettes.

Lors de l'activation, les plaquettes sanguines subissent une
transformation de forme rapide (à l'échelle de quelques minutes) :
ayant normalement la forme d'un disque, elle rétrécissent et
deviennent des sphères.  Il a été montré que ce changement de forme
est dû à l'activité du squelette cellulaire, constitué des fibres
d'actine et de tubuline (figure~\ref{fig:platelets}).
\begin{figure}
  \centering
  \begin{subfigure}[t]{.4\textwidth}
    \centering
    \includegraphics[height=30mm]{pics/platelet-round}
    \caption{Dans l'état passif, le cytosquelette a la forme d'un
      anneau.}
  \end{subfigure}
  \hspace{5mm}
  \begin{subfigure}[t]{.4\textwidth}
    \centering
    \includegraphics[height=30mm]{pics/platelet-folded}
    \caption{Lors de l'activation, le cytosquellette rétrécit et
      induit une transition vers la forme sphérique.}
  \end{subfigure}
  \caption{Le squelette cellulaire régit le changement de la forme des
    plaquettes sanguines lors de l'activation.}
  \label{fig:platelets}
\end{figure}
Le but de mon projet est de développer un outil de modélisation
biomécanique des fibres de tubuline (microtubules) pour ensuite
analyser leur rôle dans l'activation des plaquettes.

L'outil de modélisation que je suis en train de développer devra
réaliser les trois fonctions suivantes :
\begin{itemize}
\item représentation informatique de la dynamique microtubules à
  travers un modèle masse-ressort paramétrable,
\item représentation informatique de l'action des moteurs moléculaires
  qui assurent l'adhésion et le déplacement relatif des microtubules,
\item affichage graphique des simulations effectuées.
\end{itemize}

L'outil est développé en C++, un langage qui possède quelques
propriétés clefs :
\begin{itemize}
\item acceptation quasi universelle dans le milieu de la modélisation
  biologique;
\item représentation naturelle de concepts abstraits via la syntaxe
  pour la programmation objet;
\item contrôle fin sur l'usage de diverses ressources, permettant
  l'optimisation ciblée des applications.
\end{itemize}

L'outil logiciel sera intégré dans le framework de modélisation
biologique générique développé par Nicolas \textsc{Glade}. Pour rendre
cela possible, nous employons des techniques de programmation objet
et, en partie, de programmation fonctionnelle. Les outils développés
dans ce cadre ne seront donc pas ad hoc (comme habituel dans la
modélisation biologique), mais pourront être réutilisés dans des
simulations différentes, y compris dans l'étude des systèmes complexes
non-biologiques. Nous consacrons également un effort important à
l'accessibilité des outils aux modélisateurs qui ne possèdent pas
forcement de l'expertise en programmation objet ou en C++ : nous
accompagnons les nouveaux utilisateurs et, à terme, nous mettrons en
œuvre un système graphique de conceptions de modèles.

\subsubsection{Systèmes à membranes}
Le modèle des systèmes à membranes a été introduit par Gheorghe Păun
qui s'est inspiré de la nature et du fonctionnement de la cellule
vivante~\cite{Paun98computingwith,paun2002membrane,Paun:2010:OHM:1738939}. Un
système à membranes est un ensemble de compartiments imbriqués les uns
dans les autres et délimités par des membranes ; une membrane contient
un multiensemble d'objets dont chacun représente une molécule
biochimique. Les interactions entre les molécules sont modélisées par
l'action des règles de réécriture de multiensembles.  Les
systèmes à membranes sont essentiellement des systèmes de réécriture
parallèle de multiensembles~\cite{FLGPVZ2014} ; ils représentent la
cellule vivante de façon naturelle, constituant ainsi un outil clair et
puissant pour la modélisation des processus biologiques et plus
généralement de systèmes dynamiques complexes.

Les thématiques que j'ai abordées dans ma recherche sur des systèmes à
membranes se divisent principalement en trois groupes :
\begin{itemize}
\item la création des outils performants et flexibles de simulation
  des systèmes à membranes,
\item développement des algorithmes distribués qui peuvent être
  ensuite implémentés dans des systèmes biologiques,
\item étude de la puissance de calcul de différentes variantes
  étendues du modèle de base.
\end{itemize}

La création d'un simulateur de systèmes à membranes a toujours été une
question très pertinente qui a attiré beaucoup d'efforts de la part
des chercheurs dans le domaine. Un tel simulateur est un outil
essentiel qui permet de tester si une construction concrète réalise le
comportement désiré. J'ai participé à ce travail en développant un
simulateur avec des moteurs des simulations échangeables pouvant être
réalisés en des langages différents. J'ai notamment fourni un moteur
de simulation utilisant la technologie OpenCL de programmation
pour des architectures parallèles et un autre, plus flexible mais
moins performant, implémenté en Haskell.

En ce qui concerne le développement des algorithmes distribués, je me
suis tout d'abord focalisé sur les modèles de systèmes à membranes
sans horloge ({\em clock-free membrane systems}), dans lesquels une
application de règle peut durer un temps réel arbitraire. L'absence
de l'horloge globale rapproche le modèle des systèmes parallèles
composés d'un certain nombre de processus qui interagissent. Dans mon
travail, j'ai exprimé les mécanismes de synchronisation en termes de
règles de réécriture de multiensembles et j'ai montré comment ces
mécanismes pouvaient être utilisés pour la résolution de quelques problèmes de
concurrence classiques.
Les résultats concernant les systèmes à membranes sans horloge ont été
publiés
dans~\cite{DBLP:journals/ijcm/Ivanov13,DBLP:conf/membrane/Ivanov11}.

Nous avons continué l'exploration des algorithmes distribués en
implémentant les chaînages avant et arrière ({\em forward and backward
  chaining}) dans les systèmes à membranes actives, c'est-à-dire les
systèmes dans lesquels les membranes peuvent se diviser. Le chaînage
avant est une méthode de déduction qui applique des implications
logiques en partant des prémisses pour en déduire de nouvelles
conclusions. Le chaînage avant consiste donc à construire toutes les
conclusions déductibles à partir des axiomes jusqu'à ce que la
proposition cible soit obtenue. Par opposition, le chaînage arrière
part des conclusions pour essayer de remonter aux axiomes. Le chaînage
arrière a souvent tendance à explorer moins de possibilités et est
préféré dans les cas d'utilisation pratiques. Il est remarquable que
les implications logiques se prêtent à une représentation naturelle en
termes de règles de réécriture de multiensembles ; or c'est de cette
similarité que nos constructions profitent. De plus, nos
implémentations bénéficient du parallélisme intrinsèque aux systèmes à
membranes.
Ce résultat a été publié dans~\cite{DBLP:journals/ijncr/IvanovARG11}.

Concernant les variations du modèle de base, nous avons proposé une
extension assez naturelle qui permet aux systèmes à membranes de se
modifier eux-mêmes. Dans le cadre de ce genre de système, les règles
de réécriture sont données par le contenu de certaines paires de
membranes. Il est ainsi possible de modifier les règles au cours de
l'évolution du système en rajoutant ou en supprimant des objets dans les
membranes qui définissent ces règles. Nous avons donné à ces systèmes
l'appellation de systèmes polymorphes ({\em polymorphic membrane
  systems}) et nous avons montré que le polymorphisme permettait de
calculer des fonctions exponentielles avec des règles relativement
simples. Je me suis ensuite intéressé à la puissance de calcul de
systèmes polymorphes dans leur version la plus élémentaire et j'ai
démontré quelques résultats concernant les bornes inférieures et
supérieures de la famille des langages qu'ils peuvent engendrer. J'ai
prouvé également l'existence d'une hiérarchie infinie dans cette
famille des langages.

Les résultats concernant les systèmes à membranes polymorphes ont été
publiés
dans~\cite{DBLP:conf/membrane/AlhazovIR10,DBLP:conf/membrane/Ivanov14}.

\subsubsection{Systèmes à réactions}
Les systèmes à réactions ({\em reaction systems}) sont un autre modèle
formel inspiré par la cellule biologique, et surtout par les réactions
chimiques qui y ont
lieu~\cite{brij-atofrs,ehrenfeucht2007reaction}. Les systèmes à
réactions se fondent sur deux principes. Le premier est le principe de
non permanence : une ressource qui ne participe pas à une interaction
disparaît du système. Le deuxième principe est que si une ressource
est présente dans le système, alors elle y est en quantité
illimitée. Cela fait des systèmes à réactions un modèle intrinsèquement
qualitatif qui manipule des ensembles de symboles.

Les interactions entre les symboles dans les systèmes à réactions sont
régies par les réactions. Une réaction contient trois ensembles: les
réactifs, les inhibiteurs et les produits. Pour qu'une réaction soit
applicable à un ensemble, celui-ci doit contenir tous les réactifs de
la réaction et ne contenir aucun de ses inhibiteurs. Le résultat de
cette application est l'ensemble des produits ; les symboles qui n'ont
pas été consommés par la réaction disparaissent. Le résultat
d'application concomitante de plusieurs réactions est l'union de leurs
produits.

Les systèmes à réactions étant un modèle de calcul assez particulier,
beaucoup de chercheurs se sont intéressés à leurs propriétés
formelles. Dans notre travail nous sommes revenus à la motivation
d'origine et nous nous sommes proposé d'utiliser les systèmes à
réactions pour modéliser les voies métaboliques d'une cellule. Une
partie essentielle d'une telle modélisation serait la vérification
formelle qu'un système concret correspond suffisamment bien au
phénomène qu'il modélise. Dans ce but, nous avons adapté plusieurs concepts
utilisés dans la modélisation biologique habituelle, dont la
conservation de la masse, et nous avons prouvé que décider la plupart
des propriétés qu'un système à réactions peut avoir vis-à-vis de ces
concepts est un problème $\NP$-, $\coNP$-, ou même
$\PSPACE$-complet. Nous nous sommes ensuite focalisés sur la
conservation de la masse et nous avons montré que cette notion donne
naissance à une structure formelle qui facilite la réponse à certaines
questions concernant les propriétés de conservation d'un système à
réactions.

Ces résultats concernant les systèmes à réactions ont été publiés sous
la forme d'articles de revue et de rapports techniques
dans~\cite{AGIMPP2014,AGIP2014,DBLP:journals/tcs/AzimiGIP15}.

\subsubsection{Grammaires de tableaux}
Les grammaires de tableaux représentent un système de réécriture des
tableaux --- des structures régulières dont les nœuds sont étiquettes
avec des symboles~\cite{FreundO14}. Tout comme les règles de
réécriture de chaînes de caractères, une règle de réécriture de
tableaux remplace un motif par un autre. Les grammaires de tableaux
sont ainsi un modèle similaire aux automates cellulaires qui eux aussi
sont plongés dans une structure régulière. Une différence importante
intervient au niveau de la sémantique : les règles de grammaires de
tableaux s'appliquent séquentiellement, ce qui ne fait évoluer qu'un
seul motif du tableau à la fois. De plus, un tableau peut ne pas
couvrir complètement la structure sous-jacente ; par exemple, un
tableau dans l'espace cartésien à deux dimensions peut contenir un
nombre fini de cellules non vides disposées dans une configuration
particulière, les autres cellules étant vides. Une règle de réécriture
de tableaux qui rajoute une nouvelle cellule peut s'appliquer à un
motif seulement si cette nouvelle cellule correspond à un
endroit vide dans le tableau d'origine.

Ma contribution à l'étude des grammaires de tableaux a consisté à
fournir une construction qui a permis de prouver la complétude
computationnelle d'une variante restreinte de ce modèle~\cite{DBLP:conf/uc/FernauFISS13}. Nous nous
sommes également intéressés à la combinaison de réécriture de tableaux
avec les structures à membranes ; nous avons montré que ce genre de
systèmes atteignent la complétude computationnelle avec des règles
restreintes et avec deux membranes seulement.

\subsubsection{Algèbre de modèles}
L'un des problèmes centraux dans l'étude de systèmes complexes et
celui de composition de
modèles~\cite{Chilton2014146,rozenbergzoom2014}. Un système complexe
en tant qu'entité du monde réel est représenté par son modèle qui doit
souvent refléter certains aspects de sa complexité. Une approche à sa
modélisation consiste en l'imitation directe de toutes les
caractéristiques pertinentes du système ; le modèle construit pourra
dans ce cas répliquer le comportement du système modélisé, mais ne
sera pas forcement facile à comprendre. C'est notamment le cas de
projets récents qui visent à prédire le phénotype d'une cellule
biologique à partir de son génotype~\cite{wholecell} : les modèles de
la cellule fournis par ces projets combinent de manière ad hoc
plusieurs modèles existants dans le but d'assurer une modélisation
fidèle ; cependant les raisons derrière la plupart de comportements
restent inexpliquées. L'un des buts d'une telle approche serait de
créer un moule de la cellule biologique qui pourrait être ensuite
utilisé pour tourner des simulations et pour éviter ainsi une partie
d'expériences in vitro qui sont coûteuses en temps et en ressources.

Étant données les difficultés qui surgissent au moment où l'on
voudrait utiliser plusieurs modèles pour analyser un système et la
non-transparence des modèles composés, il est très naturel de se
pencher sur une méthodologie générale de combinaison de
formalismes. Cette méthodologie est souvent appelée « algébre de
modèles ». L'article~\cite{Chilton2014146} en est un exemple
illustratif : les auteurs utilisent les {\em automates d'interface}
(interface automata) pour représenter un composant d'un modèle. Les
automates d'interface décrivent les traces d'évènements qui ont lieu
dans un système donné. Cette représentation axée sur le comportement
permet de définir des opérations de composition et de raffinement qui
préservent certaines propriétés dynamiques.

Dans nos travaux avec Antoine \textsc{Spicher} et Martin
\textsc{Potier}, nous avons appliqué les outils de la théorie des
catégories pour aller vers une algèbre (ou des algèbres) de
modèles. Cette approche généralise celle proposée
en~\cite{Chilton2014146} parce qu'elle ne se limite pas à une
description du comportement dynamique des systèmes modélisés et laisse
à l'utilisateur la liberté du choix de la description.  Ainsi, nous
considérons une catégorie de descriptions de systèmes, avec comme
flèches les relations de validation.  De manière informelle, une
description $a$ peut être validée par une autre $b$ si on arrive à «
retrouver » les détails de « a » dans « b ».  Pour parler de la
modélisation, on fixera dans cette catégorie de descriptions et de
validations un objet de repère qui décrit le mieux possible le système
à modéliser et on définira ensuite une autre catégorie (une slice
catégorie) de descriptions munies de flèches de validation par l'objet
de repère.  Cette catégorie sera donc la catégorie des {\em modèles}
du système que décrit l'objet de repère.  Les flèches de cette
catégorie seront les flèches d'abstraction entre les modèles.  Dans la
catégorie des modèles on pourra ensuite utiliser les limites et les
colimites pour définir des opérations concrètes.

Nos travaux sur l'approche catégorielle à la définition d'une algèbre
de modèle seront intégrés dans le manuscrit de thèse de Martin
\textsc{Potier} et publiés ensuite dans un article séparé.

Nous notons que l'usage des catégories et des slice catégories pour
une définition formelle de la modélisation tire, en parti, son
inspiration des travaux d'Andrée Ehresmann~\cite{Ehresmann12} sur les
processus évolutifs à mémoire.

\subsection{Travaux de thèse}
Ma thèse porte sur la puissance d'expression et l'universalité de
modèles de calcul inspirés par la biologie. Les travaux présentés se
structurent en quatre parties. Dans la première il s'agit de la
puissance d'expression des systèmes d'insertion/effacement ({\em
  insertion-deletion systems}), un modèle de réécriture de chaînes de
symboles formels par les opérations d'insertion et d'effacement. La
deuxième partie du manuscrit se focalise sur l'universalité des
réseaux de processeurs évolutionnaires ({\em networks of evolutionary
  processors}), qui est une formalisation d'un ensemble des unités de
traitement de chaînes de caractères reliés en réseau. La troisième
partie considère les machines à registres universelles à deux et à
trois registres, ainsi qu'une généralisation de ce modèle. La dernière
partie porte sur l'universalité des réseaux de Petri avec des arcs
inhibiteurs.

Nous rappelons que l'universalité est la propriété d'une classe de
modèles de calcul d'avoir un objet, dit universel, qui peut répliquer
les résultats de n'importe quel autre objet de cette classe, la
simulation pouvant éventuellement se faire à un codage près. D'autre
part, la complétude computationnelle est la propriété d'une classe de
contenir, pour tout langage récursivement énumérable, un objet qui
l'engendre.

\subsubsection{Systèmes d'insertion/effacement}
Les opérations d'insertion et d'effacement sont connues depuis
longtemps dans la théorie des langages formels, surtout la variante
sans contexte qui généralise les opérations de concaténation et
quotient, deux opérations
fondamentales~\cite{Haussler82,KariPhD}. L'inspiration qui a motivé
l'introduction de l'insertion et l'effacement vient de la
linguistique, car elles semblent modéliser assez précisément les
procédés de construction des phrases dans une langue
vivante~\cite{Marcus69,PaunKluwer97}.  Il a été montré récemment que
l'étude de l'insertion de l'effacement est intéressante du point de
vue biologique, car ses opérations formalisent l'hybridation erronée
des brins d'ADN ({\em mismatched DNA annealing})~\cite{PRSbook}. De
plus, il a été découvert que même l'édition de l'ARN ({\em RNA
  editing}) réalisée par certains protozoaires consiste généralement
en des ajouts et des suppressions dans des brins d'ARN.

De manière intuitive, une règle d'insertion rajoute une sous-chaîne à
une chaîne de caractères dans un contexte donné. Une règle
d'effacement agit de la façon duale : elle supprime une sous-chaîne
d'une chaîne de caractères, dans un contexte donné. Un système
d'insertion/effacement ({\em insertion-deletion system}) possède
un ensemble fini de règles d'insertion
et d'effacement ; il engendre un langage en appliquant ces règles
séquentiellement à un ensemble fini de mots dits axiomes. La
complexité d'un système d'insertion/effacement est décrite par le
6-uplet $(n,m,m'; p,q,q')$ dit taille, où les premiers trois composants
représentent la longueur maximale de la sous-chaîne insérée et la
taille maximale des contextes à gauche et à droite, alors que les
trois derniers composants décrivent les mêmes paramètres pour les
règles d'effacement.

Dans le cadre de ma thèse nous nous sommes intéressés tout d'abord à
des systèmes d'insertion/ef\-face\-ment de taille $(1,m,0; 1,q,0)$,
c'est-à-dire aux systèmes dans lesquels toutes les règles n'ont pas de
contexte à droite et insèrent ou suppriment un caractère. Nous avons
montré que ces systèmes engendrent tous les langages rationnels et
même certains langages algébriques. D'un autre côté, nous avons prouvé
que pour tout système de taille $(1,m,0;1,q,0)$ avec $m\geq 2$ ou
$q\geq 2$ il existe un système de taille $(1,2,0; 1,1,0)$ et un autre
de taille $(1,1,0; 1,2,0)$ qui le simule. Nous nous sommes
intéressés aussi aux systèmes de taille $(1,1,0;1,1,0)$ qui, malgré
leur simplicité apparente, peuvent engendrer des langages
non algébriques. Afin de mieux analyser le comportement dynamique de
ces systèmes, nous avons introduit un outil de représentation
graphique de leurs dérivations.

Nous avons ensuite considéré les systèmes d'insertion/effacement avec
trois mécanismes de contrôle : contrôle par graphe ({\em graph
  control}), contrôle semi-conditionnel ({\em semi-conditional
  control}) et contextes aléatoires ({\em random context
  control}). Nous avons prouvé que les systèmes équipés de ces
mécanismes sont Turing complets avec de très petites
règles. Notamment, nous avons prouvé que le contrôle semi-conditionnel
augmente la puissance d'expression des systèmes
d'insertion/effacement de taille $(1,0,0;1,0,0)$, c'est-à-dire des
systèmes avec des règles sans contexte, et les rend Turing complets.

Les résultats concernant les systèmes d'insertion/effacement avec des
mécanismes de contrôle ont été publiés
dans~\cite{DBLP:conf/membrane/IvanovV13,DBLP:journals/fuin/0001V15}.

Nous avons continué l'étude de la puissance d'expresison des systèmes
d'insertion/effacement de tailles $(1,2,0;1,1,0)$ et $(1,1,0;1,2,0)$
avec contrôle par graphe et nous avons montré que deux états dans le
graphe de contrôle suffisaient pour rendre ces systèmes Turing
complets~\cite{DBLP:conf/mcu/0001V15}. Cela améliore la construction
utilisant trois états présentée dans ma thèse. Afin de faire cette
construction améliorée nous avons introduit les règles d'insertion et
d'effacement étendues ; dans ces règles les contextes ne sont plus des
chaînes de caractères prédéfinies, mais peuvent être des langages
rationnels.

\subsubsection{Réseaux de processeurs évolutionnaires}
Les réseaux de processeurs évolutionnaires ({\em networks of
  evolutionary processors}) sont un modèle de calcul
inspiré par l'activité des organites d'une cellule biologique ou par
la collaboration des cellules d'un tissu~\cite{CMVMS2001,CVS97}. Un
processeur évolutionnaire peut effectuer en parallèle des opérations
élémentaires (insertion, effacement, substitution d'un symbole) sur
toutes les chaînes de caractères qu'il contient. Les processeurs sont
connectés en réseau et échangent les chaînes de caractères qu'ils
produisent. Ils disposent de filtres à l'entrée et à la sortie, ce qui
leur permet de ne pas prendre en compte certaines chaînes.

La complétude computationnelle des réseaux de processeurs
évolutionnaires a été montrée dès leur
introduction~\cite{CMVMS2001,CVS97}. Des variations au modèle ont été
proposées plus tard et prouvées Turing complètes elles
aussi~\cite{AMVR2006,CMVMS2003}. Nous nous sommes intéressés plutôt à
l'universalité et à la minimisation du nombre de règles
dans les réseaux universels. Nous
avons ainsi construit des réseaux universels à 4, 5 et 7 règles
seulement, avec des fonctions de codage différentes.
Ces résultats on été publiés dans~\cite{DBLP:journals/jalc/0001RV14}.

\subsubsection{Machines à registres}
Les machines à registres sont un modèle de calcul classique, dérivé
directement de la machine de Turing~\cite{Minsky1961,Wang:1957}. Une
telle machine possède un nombre fini de registres, qui peuvent
contenir des entiers non négatifs. Le programme d'une machine à
registres est une liste étiquetée d'instructions élémentaires :
l'incrément d'un registre, le décrément d'un registre et le teste si
un registre est vide. Les machines à registres sont ainsi
très proches de l'organisation des ordinateurs digitaux habituels.

Il a été montré que les machines à registres sont Turing complets et
qu'en plus n'importe quelle fonction calculable sur les entiers non
négatifs peut être calculée par une machine à deux registres si les
entrées de la fonction sont déjà encodées, ou à trois registres si la
machine doit faire l'encodage par elle-même~\cite{minsky67}. Cela
implique l'existence de machines à deux registres et à trois registres
universelles. Néanmoins, aucun programme d'une telle machine n'a été
présenté dans la littérature, or une telle construction concrète
permet d'estimer la taille de structures universelles dérivées et de
les optimiser ensuite. Dans ma thèse nous avons donc appliqué la
procédure décrite dans~\cite{minsky67} pour construire des machines à
deux et à trois registres universelles en simulant les machines
universelles présentées en~\cite{Korec}.

Nous nous sommes aussi intéressés à la façon dont les machines à
registres sont simulées par d'autres modèles de calcul tels que
systèmes de réécriture de multiensembles, réseaux de Petri, ou réseaux
de processeurs évolutionnaires. Nous avons remarqué que tous ces
modèles peuvent simuler plusieurs instructions d'une machine à
registres en un seul pas. Autrement dit, ces instructions sont souvent
trop élémentaires. Dans le but de définir un modèle proche aux
machines à registres, mais qui utiliserait des instructions plus
expressives, nous avons proposé les machines à registres généralisées
({\em generalised register machines}). Une telle machine peut
effectuer plusieurs incréments, décréments, ou tests si un registre
est à zéro en une seule transition.

Les machines à registres habituelles peuvent être vues comme des
machines à registres généralisées qui n'exécutent qu'une seule
opération par transition. Dans une telle machine il est possible de
réduire le nombre d'états en utilisant des transitions plus
complexes. Dans ma thèse nous avons appliqué cette réduction pour
construire des machines à registres universelles à 7 états seulement,
cela en simulant les constructions présentées dans~\cite{Korec}.

\subsubsection{Systèmes de réécriture de multiensembles et réseaux de Petri}
La dernière partie de ma thèse porte sur l'universalité des systèmes
de réécriture de multiensembles avec des inhibiteurs et aussi des
réseaux de Petri avec des arcs inhibiteurs --- deux modèles qui sont
fondamentalement similaires. En effet, un état (marquage) d'un réseau
de Petri est décrit par une fonction qui associe à chaque place le
nombre de jetons qu'elle contient ; or le marquage est un
multiensemble sur l'alphabet des symboles qui désignent les
places. Les transitions de réseaux de Petri correspondent ainsi aux
règles de réécriture de multiensembles.

Il a été montré que savoir si un marquage peut être atteint par un
réseau de Petri donné est décidable~\cite{Mayr:1981}. La même
affirmation est donc valable dans le cas des systèmes de réécriture de
multiensembles simples. Plusieurs variations ont été proposées afin
d'étendre la puissance d'expression de ces modèles, dont l'idée des
inhibiteurs. Dans les réseaux de Petri, un arc inhibiteur entre une
place et une transition empêche celle-ci de se déclencher si la place
n'est pas vide. De la même manière, on peut munir une règle de
réécriture de multiensembles d'une collection de symboles qui ne
doivent pas être présents pour que la règle soit applicable. Il a été
prouvé que les réseaux de Petri avec des arcs inhibiteurs et les
systèmes de réécriture de multiensembles avec des inhibiteurs sont
Turing complets~\cite{BMVPR2002,Reinhardt08}, car ils peuvent simuler
assez directement les machines à registres.

Dans ma thèse nous avons construit plusieurs réseaux de Petri avec des
arcs inhibiteurs universels. Nous avons défini la taille d'un réseau
comme étant le 4-uplet $(p,t,i,d)$ où $p$ est le nombre de places, $t$
est le nombre de transitions, $i$ est le nombre d'arcs inhibiteur et
$d$ et le nombre maximal d'arcs incidents à une transitions (le degré
maximal). Nous nous sommes proposé de construire des réseaux de Petri
universels tout en minimisant chacun de ces paramètres. Nous avons
notamment décrit des réseaux universels avec quatre et cinq places
uniquement et d'autres avec deux et trois arcs inhibiteurs (les
chiffres varient selon l'encodage des entrées et des sorties). Il est
remarquable que deux est le nombre minimal d'arcs inhibiteurs
nécessaires pour atteindre la complétude computationnelle : les
réseaux de Petri avec un seul arc inhibiteur ne sont pas Turing
complets~\cite{Reinhardt08}.

Même si les résultats portant sur l'universalité présentés dans la dernière partie
de ma thèse apparaissent sous la forme de réseaux de Petri, la
correspondance directe avec les systèmes de réécriture de
multiensembles permet de formuler immédiatement les mêmes résultats
pour ceux-ci.

Les résultats de ma thèse portant sur les réseaux de Petri universels
ont été publiés
dans~\cite{DBLP:conf/dcfs/0001PV14,DBLP:journals/corr/IvanovPV13,DBLP:journals/jalc/Alhazov0PV16}.

\subsection{Projets de programmation}
Lors de mon parcours, j'ai réalisé plusieurs
projets de programmation aussi bien accessoires à mon activité de
recherche qu'indépendants. J'ai notamment contribué au système
d'exploitation libre à micro-noyau GNU/Hurd~\cite{Hurd}, qui est fondé
sur le principe des translateurs ({\em translator}) --- des
applications spéciales qui peuvent être installés par dessus certains
fichiers pour offrir une vue modifiée du contenu. J'ai développe un
translateur capable de monter plusieurs systèmes de fichiers sous un
seul dossier (montage union)~\cite{unionmount} et j'ai aussi travaillé
sur une extension du gestionnaire du système de fichiers qui
permettrait d'installer des translateurs en utilisant une syntaxe
étendue de chemins d'accès~\cite{nsmux}. Ce travail a été effectué
lors de l'édition 2009 de «~Google Summer of Code~».

Je me suis aussi intéressé aux modèles d'interaction asynchrone en
réseaux et je me suis proposé d'implémenter le modèle acteur ({\em
  actor model}). Les entités centrales de ce modèle sont les acteurs
--- les processus qui s'exécutent en parallèle et qui possèdent des
boîtes à messages. Les acteurs peuvent s'envoyer des messages de façon
asynchrone, c'est-à-dire l'expéditeur n'attend pas que le message soit
reçu. Afin de rendre mon implémentation plus succincte et flexible, je
l'ai réalisée en le langage fonctionnel strictement typé Haskell.

Un autre projet de programmation non relié directement à mes pistes de
recherche principales était ma contribution au système de calcul
formel SymPy~\cite{sympy} qui à consisté à initier un module de
théorie des catégories~\cite{categories}. Je me suis concentré sur la
présentation informatique des diagrammes commutatifs --- un outil de
base en algèbre abstraite --- et j'ai programmé la mise en page
automatique d'un tel diagramme. J'ai travaillé ensuite sur un
algorithme de déduction automatique de la commutativité d'un diagramme
à partir d'un ensemble de diagrammes dits axiomes. Cette contribution
a été faite lors de l'édition 2012 de «~Google Summer of Code~».

Un de mes premiers projets afférents aux domaines de recherche dans
lesquels j'ai travaillé était le développement d'un simulateur de
systèmes à membranes capable de représenter la plupart des variation
du modèle en utilisant plusieurs moteurs de simulation. J'ai
implémenté un moteur OpenCL qui s'exécutait sur la carte graphique et
un autre, en Haskell, qui était moins performant mais offrait la
possibilité de faire tourner le système simulé pas à pas.

Un autre projet était d'automatiser la construction des réseaux de
Petri universels, ce qui m'a amené à la réalisation d'un ensemble
d'outils pour la gestion informatique de ces objets, ainsi que de
quelques autres objets connus de la théorie de la calculabité,
notamment les machines à registres. Une partie de ces outils est déjà
disponible en ligne~\cite{compdev} ; d'autres sont en état d'ébauche
et seront disponibles au public dès leur finalisation.

Lors de ma visite en Finlande au printemps 2014, j'ai implémenté un
simulateur des systèmes à réactions afin de faciliter leur conception
et leur vérification. Le code source du simulateur, ainsi que la
documentation, est disponible en ligne~\cite{brsim}. J'ai aussi
réalisé une interface Web~\cite{brsimweb} qui permet d'utiliser mon
simulateur sans à avoir à télécharger et compiler le code.

Finalement, ma mission en tant que chercheur postdoctoral comprend une
partie considérable de programmation.  Ils s'agit du développement
d'une solution logicielle pour la modélisation biomécanique du
squelette cellulaire, avec intégration ultérieure dans un framework de
modélisation biologique générique.  Ce projet se réalise en C++ parce
que le public visé (le modélisateurs de systèmes biologiques) est
confortable avec le langage C et parce que C++ offre un grand éventail
de techniques de représentation optimisée de concepts abstraits.

\subsection{Relecture d'articles scientifiques}
J'ai été de nombreuses fois rapporteur pour les revues suivantes :
{\em Theoretical Computer Science} (Elsevier), {\em Fundamenta
  Informaticae} (IOS Press), {\em Lecture Notes for Computer Science}
(Springer), {\em Journal of Cellular Automata} (Old City Publishing),
\emph{Journal of Automata, Languages, and Combinatorics} (Institut für
Informatik, Justus-Liebig-Universität Giessen), \emph{Journal of
  Membrane Computer} (Springer), \emph{International Journal of
  Foundations of Computer Science} (World Scientific),
\emph{Socio-Ecological Practice Research} (Springer),
\emph{Concurrency and Computation: Practice and Experience} (Wiley),
\emph{Natural Computing} (Springer), \emph{Journal of Symbolic
  Computation} (Elsevier), \emph{Indian Journal of Pure and Applied
  Mathematics} (Springer), \emph{Computer Science Journal of Moldova},
\emph{Swarm and Evolutionary Computation} (Elsevier).  J'ai également
rapporté des articles pour les actes de colloques suivants : {\em
  Conference on Membrane Computing} (CMC), {\em Unconventional and
  Natural Computation} (UCNC), {\em Machines, Computations, and
  Universality} (MCU), \emph{Developments in Language Theory} (DLT).

\subsection{Participation aux projets scientifiques}
\noindent
\begin{tabularx}{\textwidth}{r l X l}
  \textbf{Période} & \textbf{Type et financement} & \textbf{Intitulé du projet} & \textbf{Porteur} \\
  \hline
  2022 & FRR, 3 k€ & Mise en place de projets expérimentaux sur l'auto-assemblage de l'ADN & Sergiu Ivanov, Damien Regnault \\
  2018--2019 & DIM RFSI, 11 k€ & Modèles Informatiques pour la Reprogrammation Cellulaire & Sergiu Ivanov
\end{tabularx}

\subsection{Encadrement de thèses de doctorat}

\subsubsection{Jérémie \textsc{Pardo}}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Titre : & \emph{Approche abductive de l'inférence de cibles thérapeutiques et de séquences de traitement} \\
  Durée : & 2018--2022 \\
  Soutenance : & 3 février 2022
\end{tabularx}
}

L'un des enjeux principaux de la médecine de précision est la
recherche des thérapies spécifiques, adaptées au patient. Cette
recherche nécessite une analyse approfondie des interactions entre
différentes entités participant au déroulement de la maladie : gènes,
protéines, etc. L'actuel outil de préférence pour cette analyse sont
les réseaux, l'objet fondamental donnant lieu à un domaine entier : la
médecine des réseaux.

Dans cette thèse, nous travaillons sur les réseaux booléens : un
concept informatique abstrait consistant en un ensemble de variables
booléennes mises à jour selon des fonctions de mise à jour
correspondantes. Ces fonctions induisent un ensemble d'interactions
entre les variables. Les réseaux booléens sont particulièrement bien
adaptés à l'analyse des réseaux de signalisation ou des réseaux de
régulation génétiques, car dans ces systèmes les signaux se propagent
par absence ou présence d'une protéine, ou par activation ou
inhibition d'un gène.

L'objectif de cette thèse est d'appliquer les réseaux booléens au
problème de recherche des thérapies : en partant des modèles booléens
des réseaux essentiels pour la genèse de la maladie, nous ambitionnons
de trouver les façons de reprogrammer ces réseaux de sorte à corriger
leur comportement ou même d'éviter qu'il diverge du sain. Nous nous
intéressons particulièrement aux perturbations séquentielles : nous
cherchons donc à étaler les actions de reprogrammation dans le temps
de sorte à augmenter l'efficacité du traitement.

\subsection{Encadrement de stages de recherche et développement}

\subsubsection{Auto-assemblage de formes tridimensionnelles par
  origami en ADN}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Stagiaires : & \emph{Noémie \textsc{Harmand}, Université d'Évry} \\
  Type : & stage de L3 (double licence bioinfo) \\
  Durée : & mai--juin 2023
\end{tabularx}
}

Concevoir des structures pour l'auto-assemblage en ADN présente de
nombreux défis, à toutes les étapes. Déjà au moment de la conception
théorique des séquences d'ADN, il est très pratique d'utiliser
l'approche par origami en ADN. En effet, dans le cas d'origami en ADN,
la forme finale est obtenue en pliant un long brin d'ADN – le scaffold
– qui ne s'autohybride pas. Étant donné un cheminement du scaffold
dans la figure, les séquences des agrafes peuvent être déduites par
complémentarité des domaines correspondants du scaffold. De surcroît,
les agrafes ont peu de chance de s'hybrider entre elles, étant donné
que le scaffold lui-même ne s'auto-hybride pas. En revanche, cheminer
le scaffold est difficile, notamment dans les
structures tridimensionnelles.

Le point de départ pour ce stage sera une structure de 3 cubes
superposés dans une pile, conçue dans la logiciel ENSnano. Cette
structure, que nous testerons dans des tubes à essai, présente
quelques défauts. L'objectif du stage sera d'interpréter les résultats
de la manipulation d'auto-assemblage, d'améliorer la structure, et de
généraliser sous forme l'algorithme ou ensemble d'heuristiques les
pistes d'amélioration trouvées.

\subsubsection{Stratégies de navigation efficace dans le millefeuille
  évolutionnaire}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Stagiaires : & \emph{Ai-Ling \textsc{Nguyen Bonnet}, CentraleSupélec} \\
  Type : & stage de 2ème année \\
  Durée : & septembre 2022--janvier 2023
\end{tabularx}
}

L'instrument principal de l'évolution est la sélection naturelle, le
processus selon lequel les organismes moins adaptés à un moment et
à un lieu se voient défavorisés par rapport à d'autres. L'évolution et
la sélection naturelle créent alors un historique passionnant de la
vie, que l'on peut lire dans les couches géologiques mais aussi dans
les diverses structures présentes dans les organismes mêmes et dans
les arbres phylogénétiques qui permettent dans une certaine mesure de
remonter le temps parcouru par l'évolution.

L'évolution d'un écosystème peut être vue comme une suite d'images
arrêtées, rendant compte des paramètres des organismes membres
à chaque moment. En supposant qu'un réseau booléen soit une
abstraction forte, mais adaptée d'un organisme, chacune de ces images
devient un ensemble de réseaux régissant les fonctions manifestées
à cet instant. L'évolution de l'écosystème devient ainsi un empilement
de tels ensembles sur l'axe du temps : le millefeuille évolutionnaire.
Dans ce millefeuille, on peut retrouver dans des couches adjacentes
des réseaux similaires par leur structure ou par leur fonction.
Cette relation d'adjacence définit les tubes évolutionnaires,
retraçant l'évolution des caractéristiques des réseaux. Le
millefeuille évolutionnaire est ainsi une construction similaire aux
paysages épigénétiques de Waddington.

L'évolution des organismes peut être perçue comme des trajectoires
dans ce millefeuille. Ces trajectoires sont de longueur différente, et
surtout elle doivent nécessairement éviter les zones non viables du
millefeuille. Ce stage est une suite naturelle du stage de Rémy
\textsc{Défossez} et aura comme objectif d'approfondir et étendre les
formalismes, ainsi que d'affiner les explorations numériques du
millefeuille évolutionnaire.

\subsubsection{Contrôlabilité des systèmes complexes}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Stagiaire : & \emph{Vincent \textsc{Ferrari-Dominguez}, ENS Paris} \\
  Type : & stage de L3 d'initiation à la recherche \\
  Durée : & 1 juin--31 juillet 2022
\end{tabularx}
}

La complexité est inhérente aux structures macro- et microscopiques
qui nous entourent, et se manifeste de façon particulièrement
prononcée dans le vivant. En effet, les organismes biologiques font
preuve de comportements complexes à toutes les échelles : des
interactions biochimiques entre les molécules organiques, jusqu'aux
relations entre individus dans une société, humaine, animale, ou
bactérienne. On remarque au sein de ces systèmes de nombreuses
relations contrôleur-contrôlé : les enzymes qui contrôlent les
réactions biochimiques, les facteurs de transcription qui contrôlent
l'expression des gènes, le système nerveux qui contrôle les
contraction musculaires. Comprendre les mécanismes de ces contrôles
permet d'approfondir les connaissances sur les phénomènes en question,
mais aussi de concevoir des stratégies de reprogrammation pour
suggérer des thérapies et plus généralement des adaptations des
systèmes biologiques pour des objectifs industriels.

Les réseaux booléens sont un formalisme bien adapté à la
représentation des systèmes complexes dont les entités peuvent être
perçues comme étant actives ou non. Grâce aux domaines booléens finis
de leurs variables, nombre de propriétés des réseaux booléens sont
traitables dans des temps raisonnables. De l'autre côté, les systèmes
à membranes sont un excellent outil de conception de cadres formels
généraux de toute sorte. L'objectif de ce stage est d'établir un cadre
formel général pour la contrôlabilité des réseaux booléens à base des
systèmes à membranes.

\subsubsection{Transitions de phase dans les systèmes complexes}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Stagiaire : & \emph{Saïd \textsc{Ider}, Université d'Évry} \\
  Type : & stage de L3 d'initiation à la recherche \\
  Durée : & 19 avril–13 juin 2022
\end{tabularx}
}

La complexité est omniprésente dans notre environnement, et les
organismes vivants sont parmi les structures comportant le plus de
complexité. Cela se manifeste à tous les niveaux, à commencer par les
réactions biochimiques voire quantiques, jusqu'aux interactions dans
les écosystèmes, en passant par l'organisation des tissus, des
organes, et des organismes entiers. L'une des stratégies classiques
pour pallier partiellement à la complexité des comportements d'un
système est d'étudier ses états d'équilibre, c'est-à-dire les états
dans lesquels le système se fige indéfiniment, en gardant l'ensemble
de ses caractéristiques inchangées. Si cette approche montre des
résultats prometteurs, elle ignore l'une des spécificités
fondamentales du vivant, qui se nourrit des flux d'énergies de son
environnement, et qui cesse de vivre dès qu'il est isolé de ses flux
de prédilection. Les systèmes biologiques sont donc éloignés de leurs
états d'équilibre énergétique lorsqu'ils manifestent les
comportements complexes.

L'étude des processus biologiques en dehors de leurs états d'équilibre
thermodynamique est un objectif aussi dur qu'il est souhaitable. La
complexité des phénomènes hors équilibre dépasse dans de nombreux cas
les limites d'analyse des outils informatiques et mathématiques
habituellement appliqués. Une façon d'approcher la compréhension de
ces phénomènes est d'étudier les transitions de phase : les
changements dramatiques entre deux configurations du système, qui
peuvent séparément être vues comme des états d'équilibre.

L'étude des transitions de phase est habituellement effectuée dans les
cadres mathématiques continus. Dans ces cadres, un système dynamique
est représenté comme un ensemble de trajectoires dans un espace de
paramètres réels (l'espace de phase). Or, les formalismes discrets –
comme les réseaux booléens – montrent des résultats de plus en plus
prometteurs dans la modélisation et étude des systèmes complexes. Afin
d'étudier les transitions de phase dans les réseaux booléens, il est
d'abord nécessaire de définir une façon dont ces systèmes dynamiques
discrets puissent modéliser ces transitions. Poser cette définition
sera l'objectif principal de ce stage d'initiation à la
recherche. Dans un second temps, le stagiaire développera un prototype
de simulateur de réseaux booléens en Racket : un langage de
programmation fonctionnelle typé de la famille Lisp.

\subsubsection{Simulation logicielle de modèles d'auto-assemblage d'ADN}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Stagiaire : & \emph{Idriss \textsc{Ben Saïd}, Université d'Évry} \\
  Type : & stage de L3 d'initiation à la recherche \\
  Durée : & 19 avril–13 juin 2022
\end{tabularx}
}

Les molécules d’ADN sont des polymères de 4 nucléotides et s’associent
souvent dans une double hélice, maintenue ensemble par les liaisons
hydrogène selon la célèbre complémentarité établie par James Watson et
Francis Crick en 1953. Cette structure est très robuste et peut former
des séquences repliées sur elles-mêmes dans les chromosomes contenant
des centaines de millions de paires de nucléotides.  Au-delà du
maintien fiable de l'information génétique, la complémentarité de
Watson-Crick définit également un comportement dynamique très
particulier : l'auto-assemblage. Si deux brins d'ADN libres possèdent
des sous-séquences complémentaires, les segments correspondants
pourront s'associer spontanément, pliant les segments non
complémentaires et engendrant ainsi diverses formes.

Paul W.K. Rothemund et Erik Winfree ont développé la méthode
d'auto-assemblage suivante : en repliant des brins d'ADN, ils ont été
capables de fabriquer des « pièces » (d'une taille de l'ordre du
nanomètre) interagissant entre elles pour former un « puzzle ». Ainsi,
il suffit de se concentrer sur la conception de pièces simples et de
les laisser s'organiser d'elles-mêmes en une forme plus complexe.

L'objectif de ce stage d'initiation à la recherche sera tout d'abord
de lire l'article fondateur « Folding DNA to create nanoscale shapes
and patterns » de Paul W.K. Rothemund (Nature) pour se familiariser
avec quelques aspects pratiques de nanotechnologies en ADN. Ensuite,
le stagiaire étudiera le travail « The program-size complexity of
self-assembled path is decidable » de P.É. Meunier, D. Regnault,
D. Woods (STOC 2020), qui décrit formellement le modèle aTAM :
abstract Tile Assembly Model. À l'issue de cette lecture, le stagiaire
développera un prototype de simulateur de modèle aTAM en Racket : un
langage de programmation fonctionnelle typé de la famille Lisp.

\subsubsection{Auto-assemblage d'ADN et les grammaires de tableaux}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Stagiaire : & \emph{Mustapha \textsc{Si Kaddour}, Université d'Évry} \\
  Type : & stage de L3 d'initiation à la recherche \\
  Durée : & 19 avril–13 juin 2022
\end{tabularx}
}

Les molécules d’ADN sont des polymères de 4 nucléotides et s’associent
souvent dans une double hélice, maintenue ensemble par les liaisons
hydrogène selon la célèbre complémentarité établie par James Watson et
Francis Crick en 1953. Cette structure est très robuste et peut former
des séquences repliées sur elles-mêmes dans les chromosomes contenant
des centaines de millions de paires de nucléotides.  Au-delà du
maintien fiable de l'information génétique, la complémentarité de
Watson-Crick définit également un comportement dynamique très
particulier : l'auto-assemblage. Si deux brins d'ADN libres possèdent
des sous-séquences complémentaires, les segments correspondants
pourront s'associer spontanément, pliant les segments non
complémentaires et engendrant ainsi diverses formes.

Paul W.K. Rothemund et Erik Winfree ont développé la méthode
d'auto-assemblage suivante : en repliant des brins d'ADN, ils ont été
capables de fabriquer des « pièces » (d'une taille de l'ordre du
nanomètre) interagissant entre elles pour former un « puzzle ». Ainsi,
il suffit de se concentrer sur la conception de pièces simples et de
les laisser s'organiser d'elles-mêmes en une forme plus complexe.

Le stagiaire lira d'abord l'article fondateur « Folding DNA to create
nanoscale shapes and patterns » de Paul W.K. Rothemund (Nature) et le
travail « The program-size complexity of self-assembled path is
decidable » de P.É. Meunier, D. Regnault, D. Woods (STOC 2020), qui
décrit formellement le modèle aTAM : abstract Tile Assembly
Model. Ensuite, le stagiaire étudiera l'un des travaux sur les
grammaires de tableaux, un modèle de réécriture classique dont les
règles opèrent sur des grilles infinies de symboles. Ce modèle se
rapproche naturellement du modèle aTAM. L'objectif du stage sera de
mettre en avant formellement ce rapprochement, en démontrant des liens
de simulation entre les deux modèles. Enfin, le stagiaire développera
un prototype de simulateur de grammaires de tableaux en Racket : un
langage de programmation fonctionnelle typé de la famille Lisp.

\subsubsection{Millefeuille évolutionnaire : une nouvelle formalisation de l'évolution}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Stagiaire : & \emph{Rémy \textsc{Défossez}, ENS Paris} \\
  Type : & stage de L3 d'initiation à la recherche \\
  Durée : & 15 juin--15 août 2021
\end{tabularx}
}

La pression évolutionnaire rend certaines fonctions plus ou moins
pertinentes, et la plasticité des organismes suit en augmentant ou en
réduisant l'ensemble de différentes réalisations. Pour une espèce
donnée et à chaque moment de temps donné, nous pouvons établir une
image arrêtée de fonctions et de différents réseaux qui les
réalisent. Cette image évolue dans le temps, donnant lieu à un
\emph{millefeuille évolutionnaire} d'espaces de réseaux et de
fonctions associées. Il est possible de retrouver des fonctions très
similaires dans les couches adjacentes et de comparer les sous-espaces
des réseaux correspondants. Ces sous-espaces s'alignent dans des tubes
évolutionnaires, dont la topologie représente la trace d'une fonction
donnée et des réseaux d'interactions associés dans l'historique d'une
espèce. Le millefeuille évolutionnaire est ainsi une construction
similaire aux paysages épigénétiques de Waddington.

Ce travail de stage pourra s'organiser dans les trois grandes étapes
suivantes :
\begin{enumerate}
\item Définir formellement le \emph{millefeuille évolutionnaire} comme
  une suite infinie de réseaux booléens reliés par des
  liens évolutionnaires.
\item Définir formellement les \emph{tubes évolutionnaires} comme des suites
  infinies de fonctions identifiables dans les couches adjacentes du
  millefeuille évolutionnaire, et bénéficiant d'un degré de
  similarité élevé.
\item Commencer l'exploration de la \emph{complexité} des tubes
  évolutionnaires en se fondant sur les travaux précédents.
\end{enumerate}

\subsubsection{Évolution artificielle des réseaux booléens à signe}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Stagiaires : & \emph{Maxime \textsc{Wang} et Aurélien \textsc{Larchères}} \\
  Type : & stage TER \\
  Durée : & février--avril 2021
\end{tabularx}
}

Une façon dont nous pouvons chercher à comprendre l'évolution est de
créer des simulacres de ses parties. Étant donné la qualité des
représentations engendrées par les modèles en réseaux, il est naturel
de se poser la question de l'évolution d'une population artificielle
d'individus dont chacun serait piloté par un réseau. Dans le cas des
réseaux booléens à signe, cette approche devient particulièrement
intéressante car on peut clairement identifier la structure de
l'individu, donnée par l'organisation de son réseau pilote, et le
comportement engendré par ce réseau, dont la description la plus
complète est le graphe d'état. D'autre part, l'uniformité syntaxique
des réseaux booléens à seuil permet d'abstraire de façon non ambiguë
les perturbations structurelles observables dans les systèmes
biologiques, et d'effectuer de diverses analyses statistiques sur des
populations entières de ces réseaux. L'objectif de ce stage TER est de
réaliser et analyser le comportement d'un modèle à base d'agents avec
des agents pilotés par les réseaux booléens à signe, dotés des
capacités de se diviser, de muter, et de s'entredévorer, dépensant et
accumulant de l'énergie.

\subsubsection{Modélisation multi-agents de la polyarthrite rhumatoïde}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Stagiaires : & \emph{Yacine \textsc{Hadjar} et Imad \textsc{Bouzgou}} \\
  Type : & stage TER \\
  Durée : & février--avril 2020
\end{tabularx}
}

Ce stage a comme objectif d'étudier la faisabilité d'une modélisation
multi-agents des processus dans l'espace synovial d'une articulation
atteinte de la polyarthrite rheumatoïde. Le point de départ sera un
recueil des types cellulaires qui interviennent dans cet espace ainsi
qu'une liste de leurs interactions. Le premier livrable sera une
formalisation du modèle multi-agents associé dans le langage de
programmation multi-agents NetLogo. Par la suite, les travaux du stage
se dirigeront vers l'ajustement du modèle en vue de son rapprochement
à la réalité, en dotant notamment les agents d'un contrôle à base de
réseaux booléens.

\subsubsection{Développement d'un logiciel de modélisation pour
  l'épidémiologie}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Type : & stage de parcours des étudiants en TIS (Technologies Informatiques pour la Santé) à Polytech, Université Grenoble-Alpes) \\
  Durée : & mai--juin 2020 \\
  & \emph{co-encadrement avec Nicolas \textsc{Glade} 70\%, Université Grenoble-Alpes}
\end{tabularx}
}

Les modèles pour l'épidémiologie sont très variés et doivent être
adaptés aux particularités de la population modélisée ainsi qu'à la
maladie cible. Souvent, plusieurs types de modèles doivent être conçus
afin de mieux décrire la dynamique de la transmission de la maladie
d'un individu à l'autre. L'objectif de ce stage est le développement
d'un logiciel qui permettra de concevoir des modèles de dynamique des
populations, de faire tourner des simulations, et d'analyser les
données produites lors de ces exécutions.

\subsubsection{Développement d'un logiciel de conception de réseaux}
\noindent
\hspace{2.7mm}
{\renewcommand{\arraystretch}{1.3}%
\begin{tabularx}{\textwidth}{l X}
  Type : & stage de parcours des étudiants en TIS (Technologies Informatiques pour la Santé) à Polytech, Université Grenoble-Alpes) \\
  Durée : & mai--juin 2020 \\
  & \emph{co-encadrement avec Nicolas \textsc{Glade} 70\%, Université Grenoble-Alpes}
\end{tabularx}
}

La médecine des réseaux est un domaine en pleine croissance qui allie
les outils de modélisation et d'analyse formelle des modèles et la
récupération des données massives, avec une potentielle spécialisation
au niveau du patient. La recherche dans ce domaine s'appuie fortement
sur différents logiciels spécifiques de conception des modèles en
réseaux. L'objectif de ce stage est de concevoir un nouveau logiciel
de conception et d'analyse des réseaux, qui soit suffisamment général
pour incorporer la plupart des variantes de réseau actuellement
utilisés dans la recherche. Ce logiciel permettra de faciliter le
travail de description et d'analyse des modèles et sera compatible
avec les formats fichiers standard afin d'assurer une interopérabilité
importante.

\subsection{Distinctions et prix}
\noindent
\begin{tabu}{X[.19r] c X[j]}\savetabu{sciroles}
  2023--2024 & $\bullet$ & Congé de Recherche et de Conversion Thématique (CRCT) : 1 semestre CNU + 1 semestre UEVE \\
  2021 & $\bullet$ & Meilleur papier étudiant à la 21ème édition de
  IEEE International Conference on BioInformatics and BioEngineering
  pour « Who Plays Complex Music? On the Correlations Between
  Structural and Behavioral Complexity Measures in Sign Boolean
  Networks. » \\

  2020 & $\bullet$ & Meilleur papier à la conférence
  \emph{International Conference on Membrane Computing} (ICMC) pour «
  P Systems with Limiting the Number of Objects in Membranes » \\

  2017 & $\bullet$ & Meilleur papier à la conférence \emph{Asian
    Conference on Membrane Computing} (ACMC) pour « Clock-freeness and
  Mode-freeness in P Systems »
\end{tabu}

\subsection{Rôles scientifiques}
\noindent
\begin{tabu}{\usetabu{sciroles}}
  2023 & $\bullet$ & Membre du comité scientifique de la conférence {\em Non-Classical Models of Automata and Applications} \\
  2022--\phantom{2020} & $\bullet$ & Membre du comité scientifique de la revue \emph{Computer Science Journal of Moldova} \\

  2022--2023 & $\bullet$ & Membre du comité scientifique de la conférence {\em Conference on Membrane Computing} \\

  2021--\phantom{2020} & $\bullet$ & Recommender pour \emph{Peer Community In Mathematical and Computational Biology}. \\

  2020--\phantom{2020} & $\bullet$ & Co-animateur avec Farida
  \textsc{Zehraoui} de l'axe transversal « Médecine personnalisée » du
  laboratoire IBISC \\

  2020 & $\bullet$ & Co-chair du comité scientifique de la conférence
  \emph{International Conference on Membrane Computing} (ICMC) \\

  2018 & $\bullet$ &
  Membre du comité scientifique de la conférence {\em
    Unconventional and Natural Computation} (UCNC)\\

  2018--2019 & $\bullet$ &
  Editeur invité de l'édition spéciale de la revue \emph{Acta
    Biotheoretica} à la suite du séminaire SFBT 2018
\end{tabu}

\subsection{Organisation d'évènements}
\noindent
\begin{tabu}{\usetabu{sciroles}}
  juillet 2022 & $\bullet$ & Co-organisation de la Journée du laboratoire IBISC avec Guillaume \textsc{Postic} \\
  juin 2022 & $\bullet$ & Co-organisation de \emph{l'Atelier sur
    Théorie Ataviste du Cancer (ATAC2022)} avec Nicolas \textsc{Glade}
  et Angélique \textsc{Stéphanou} (envergure réduite à cause du bas
  nombre d'inscrit·e·s) \\
  août 2020 & $\bullet$ & Co-chair de \emph{Conference on Membrane Computing} (Summer of Formal Languages, Vienna), avec Rudolf \textsc{Freund} \\
  juin 2018 & $\bullet$ & Co-organisation des journées de la \emph{Société Francophone de la Biologie Théorique} avec Nicolas \textsc{Glade} \\
  juin 2018 & $\bullet$ & Co-organisation des conférences \emph{Unconventional Computation, Natural Computation} (UCNC) ainsi que \emph{Machines, Computations, and Universality} (MCU), avec Serghei  \textsc{Verlan} et Rudolf \textsc{Freund} \\
  juin 2018 & $\bullet$ & Co-organisation du \emph{Workshop on Membrane Computing} dans le cadre de la conférence \textsc{Unconventional Computation, Natural Computation}, avec Rudolf \textsc{Freund} \\
  décembre 2017 & $\bullet$ & Co-organisation de la Journée du
  laboratoire IBISC avec Najett \textsc{Neji}
\end{tabu}

\if0
\clearpage

\subsection{Projet de recherche : modélisation et méthodes formelles pour la médecine}
Une grande partie de mes travaux de recherche s'axent autour des
méthodes et outils formels pour la représentation des systèmes
biologiques et, plus généralement, des systèmes complexes. Je me suis
beaucoup penché sur les propriétés calculatoires de ces systèmes, en
les représentant en tant que modèles de calcul. Les modèles de calcul
discrets que j'ai abordés peuvent être classés dans les trois
catégories suivantes :
\begin{itemize}
\item {\em modèles structurels} qui représentent de façon plus ou
  moins fidèle la structure des objets manipulés (chaînes de
  caractères pour les biomolécules, tableaux pour des structures
  spatiales, etc.),
\item {\em modèles quantitatifs} qui représentent plutôt les quantités
  des objets, sans distinguer les objets individuels (multiensembles
  d'objets, machines à registres, etc.),
\item {\em modèles qualitatifs} qui se focalisent, à un niveau
  d'abstraction très élevé, sur les interactions entre les entités du
  système, sans parler ni de leur structure, ni de leur quantité.
\end{itemize}

Récemment, je me suis proposé d'élargir mes compétences de
modélisation biologique en m'attaquant à la modélisation logicielle
d'un phénomène cellulaire concret (l'action du cytosquelette lors
de l'activation des plaquettes sanguines). Cette recherche m'a permis,
entre autre, de prendre un contact direct avec le milieu de la
biologie expérimentale pour la médecine.

À la suite de mes travaux se situant à de différents niveaux
d'abstraction, je me suis familiarisé avec toute la chaîne de
modélisation biologique, en commençant par les représentations
phénoménologiques les plus proches aux systèmes modélisés et en
finissant par les approches les plus abstraites (modèles de calcul
qualitatifs). Cette synergie de compétences me permettra de contribuer
directement aux travaux de recherche menés au laboratoire IBISC.

Dans les sections suivantes, je donne plus de détails sur mes
contributions potentielles.

\subsubsection{Croissance tumorale en tant que modèle de réécriture}
L'étude de la croissance tumorale est une piste de recherche très
importante dans la médecine moderne. Il existe plusieurs approches à
la présentation de ce processus ; l'une est de représenter les
cellules tumorales et les vaisseaux sanguins qui les alimentent sur
une grille et de simuler la tumeur avec des règles locales,
s'approchant ainsi des automates
cellulaires~\cite{Caraguel2016}. Cette approche, bien que très
efficace, a des limitations importantes : elle ne simule correctement
la croissance d'une tumeur que sur une période de temps relativement
courte (quelques semaines). Les raisons pour ces limitations sont
intrinsèques à l'approche : une grille à deux dimensions est choisie
pour simplifier les calculs et assurer leur stabilité. S'approcher
davantage du phénomène réel risque à la fois d'augmenter beaucoup le
coût de la simulation et de nécessiter des ajustements au modèle qui
le feront dévier des automates cellulaires.

Je voudrais travailler sur la conception des modèles formels qui
puissent à la fois exprimer la croissance des tumeurs d'une façon plus
naturelle et dont la simulation ait un coût raisonnable. Une première
approche à ce problème serait l'application de la réécriture parallèle
de graphes pour exprimer la division cellulaire dans le cadre du tissu
tumoral. Dans mon travail, je pourrais m'appuyer sur le
résultat~\cite{EchahedM2016} par Aude \textsc{Magnan} et Rachid
\textsc{Echahed}, ainsi que sur l'article~\cite{MaignanS15} par
Luidnel \textsc{Maignan} et Antoine \textsc{Spicher}. Ces deux
publications présentent des approches à la réécriture parallèle de
graphes avec des règles qui peuvent se chevaucher. Les contacts actifs
que je maintiens avec ces chercheurs me permettront d'étudier le
problème de façon approfondie.

Une approche plus ambitieuse à la modélisation de la croissance
tumorale serait l'application des modèles non-conventionnels. Un
exemple prometteur seraient les automates cellulaires avec des règles
de division cellulaire~\cite{EdwardsM2016}. Situé entre les automates
cellulaires et le systèmes de Lindenmayer (communication personnelle
avec Aude \textsc{Maignan}), ce modèle pourrait introduire de façon
naturelle la dynamique de la croissance dans les modèles à base
d'automates cellulaires déjà utilisés pour la modélisation de
tumeurs. Mon expérience de travail sur les modèles de calcul non
conventionnels me permettra d'évaluer l'applicabilité du modèle choisi
pour la modélisation de la croissance tumorale et de l'ajuster au cas
concrets.

\subsubsection{Outils logiciels pour l'application des méthodes formelles}
La recherche sur la conception et l'application des modèles formels
pour la biologie inclut une phase de validation. Cette phase est
souvent automatisée pour en réduire les coûts. J'ai déjà développé des
outils pour valider certains modèles formels (le simulateur des
systèmes à réactions~\cite{brsim}, par exemple), ainsi que d'autres
outils informatiques pour la modélisation biologique ou pour d'autres
usages. Je voudrais maintenant appliquer mon expérience de
programmation assez variée à la conception et au développement des
logiciels pour l'application des modèles formels à la médecine de
précision.
\fi

\printbibliography[resetnumbers=true]
\end{refsection}

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