Reorder my research works in chronological order.
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@ -26,240 +26,173 @@ travaille sur les méthodes formelles pour la médecine de précision et
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pour les systèmes complexes.
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Mes travaux de recherche ont donné lieu à de nombreuses collaborations
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nationales et internationales, notamment avec Rudolf \textsc{Freund}
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et Ion \textsc{Petre}.
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nationales et internationales, notamment avec Nicolas \textsc{Glade},
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Rudolf \textsc{Freund} et Ion \textsc{Petre}.
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Dans cette section, je résume d'abord ma thèse, puis d'autres
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résultats obtenus pendant mon doctorat et par la suite de ma carrière
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scientifique.
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Dans cette section, je résume les résultats obtenus pendant mon
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doctorat et par la suite de ma carrière scientifique, dans l'ordre
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chronologique inverse.
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\subsection{Travaux de thèse}
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Ma thèse porte sur la puissance d'expression et l'universalité de
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modèles de calcul inspirés par la biologie. Les travaux présentés se
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structurent en quatre parties. Dans la première il s'agit de la
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puissance d'expression des systèmes d'insertion/effacement ({\em
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insertion-deletion systems}), un modèle de réécriture de chaînes de
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symboles formels par les opérations d'insertion et d'effacement. La
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deuxième partie du manuscrit se focalise sur l'universalité des
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réseaux de processeurs évolutionnaires ({\em networks of evolutionary
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processors}), qui est une formalisation d'un ensemble des unités de
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traitement de chaînes de caractères reliés en réseau. La troisième
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partie considère les machines à registres universelles à deux et à
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trois registres, ainsi qu'une généralisation de ce modèle. La dernière
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partie porte sur l'universalité des réseaux de Petri avec des arcs
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inhibiteurs.
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\subsection{Travaux au laboratoire IBISC}
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Avec mon intégration au sein de l'équipe COSMO du laboratoire IBISC,
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ma recherche a connu une plus grande ouverture sur l'étude des
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systèmes complexes, notamment dans le contexte de la médecine de
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précision. Cette ouverture correspond à la vision que j'avais au
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démarrage de mes travaux de thèse et suit naturellement aux travaux
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formels que j'ai réalisés.
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Nous rappelons que l'universalité est la propriété d'une classe de
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modèles de calcul d'avoir un objet, dit universel, qui peut répliquer
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les résultats de n'importe quel autre objet de cette classe, la
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simulation pouvant éventuellement se faire à un codage près. D'autre
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part, la complétude computationnelle est la propriété d'une classe de
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contenir, pour tout langage récursivement énumérable, un objet qui
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l'engendre.
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\subsubsection{Thérapies séquentielles pour la médecine de précision}
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||||
La {\em médecine personnalisée} est un domaine scientifique émergeant
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ayant pour objet de définir de nouveaux paradigmes en {\em médecine}
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afin de {\em personnaliser} le traitement au
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||||
patient~\cite{BianeD17,BianeDK16,Caraguel2016}. Elle fonde cet
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objectif dans l'analyse des données omiques (génomiques,
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intéractomiques, etc.) dans la perspective d'étudier les pathologies à
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||||
l'échelle moléculaire. L'un des enjeux majeur dans ce domaine est
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d'assister à la prise de décision clinique afin de guider le suivi
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||||
thérapeutique.
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\subsubsection{Systèmes d'insertion/effacement}
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||||
Les opérations d'insertion et d'effacement sont connues depuis
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longtemps dans la théorie des langages formels, surtout la variante
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||||
sans contexte qui généralise les opérations de concaténation et
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||||
quotient, deux opérations
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||||
fondamentales~\cite{Haussler82,KariPhD}. L'inspiration qui a motivé
|
||||
l'introduction de l'insertion et l'effacement vient de la
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||||
linguistique, car elles semblent modéliser assez précisément les
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||||
procédés de construction des phrases dans une langue
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||||
vivante~\cite{Marcus69,PaunKluwer97}. Il a été montré récemment que
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||||
l'étude de l'insertion de l'effacement est intéressante du point de
|
||||
vue biologique, car ses opérations formalisent l'hybridation erronée
|
||||
des brins d'ADN ({\em mismatched DNA annealing})~\cite{PRSbook}. De
|
||||
plus, il a été découvert que même l'édition de l'ARN ({\em RNA
|
||||
editing}) réalisée par certains protozoaires consiste généralement
|
||||
en des ajouts et des suppressions dans des brins d'ARN.
|
||||
La médecine des réseaux cherche à atteindre les objectifs de la
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||||
médecine personnalisée en intégrant les données disponibles pour un
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||||
patient dans des modèles formels de systèmes dynamiques à base de
|
||||
graphes~\cite{BianeD17,BianeDK16}. L'un de ces modèles sont les
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||||
réseaux booléens : des ensembles de fonctions booléennes agissant sur
|
||||
un ensemble fini de variables booléennes. Ces réseaux commencent leur
|
||||
évolution à partir d'un état initial et ensuite mettent à jour les
|
||||
valeurs de certaines des variables selon les valeurs des fonctions
|
||||
booléennes associées. Souvent, une seule variable est modifiée à la
|
||||
fois (mode de mise à jour asynchrone), ce qui correspond bien aux
|
||||
dynamiques observées des réseaux biologiques.
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||||
De manière intuitive, une règle d'insertion rajoute une sous-chaîne à
|
||||
une chaîne de caractères dans un contexte donné. Une règle
|
||||
d'effacement agit de la façon duale : elle supprime une sous-chaîne
|
||||
d'une chaîne de caractères, dans un contexte donné. Un système
|
||||
d'insertion/effacement ({\em insertion-deletion system}) possède
|
||||
un ensemble fini de règles d'insertion
|
||||
et d'effacement ; il engendre un langage en appliquant ces règles
|
||||
séquentiellement à un ensemble fini de mots dits axiomes. La
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||||
complexité d'un système d'insertion/effacement est décrite par le
|
||||
6-uplet $(n,m,m'; p,q,q')$ dit taille, où les premiers trois composants
|
||||
représentent la longueur maximale de la sous-chaîne insérée et la
|
||||
taille maximale des contextes à gauche et à droite, alors que les
|
||||
trois derniers composants décrivent les mêmes paramètres pour les
|
||||
règles d'effacement.
|
||||
Les réseaux booléens pouvant représenter assez naturellement divers
|
||||
réseaux biologiques, et particulièrement les réseaux de signalisation,
|
||||
l'étude des propriétés dynamiques de ce modèle permet de faire des
|
||||
conclusions non triviales sur les propriétés du système biologique
|
||||
représenté. Notamment, l'étude~\cite{BianeD17} montre une application
|
||||
de cette approche à l'inférence des causes du cancer du sein. Plus
|
||||
concrètement, des réseaux booléens avec des variables de contrôle sont
|
||||
introduits ; la thérapie devient alors une modification des ces
|
||||
variables de contrôle qui dévie les trajectoires du réseau booléen
|
||||
vers les états stables désirés (sains).
|
||||
|
||||
Dans le cadre de ma thèse nous nous sommes intéressés tout d'abord à
|
||||
des systèmes d'insertion/ef\-face\-ment de taille $(1,m,0; 1,q,0)$,
|
||||
c'est-à-dire aux systèmes dans lesquels toutes les règles n'ont pas de
|
||||
contexte à droite et insèrent ou suppriment un caractère. Nous avons
|
||||
montré que ces systèmes engendrent tous les langages rationnels et
|
||||
même certains langages algébriques. D'un autre côté, nous avons prouvé
|
||||
que pour tout système de taille $(1,m,0;1,q,0)$ avec $m\geq 2$ ou
|
||||
$q\geq 2$ il existe un système de taille $(1,2,0; 1,1,0)$ et un autre
|
||||
de taille $(1,1,0; 1,2,0)$ qui le simule. Nous nous sommes
|
||||
intéressés aussi aux systèmes de taille $(1,1,0;1,1,0)$ qui, malgré
|
||||
leur simplicité apparente, peuvent engendrer des langages
|
||||
non algébriques. Afin de mieux analyser le comportement dynamique de
|
||||
ces systèmes, nous avons introduit un outil de représentation
|
||||
graphique de leurs dérivations.
|
||||
Au sein de l'équipe COSMO, je me penche davantage sur les extensions
|
||||
possibles de ces techniques. En effet, dans~\cite{BianeD17}, les
|
||||
valeurs des variables de contrôle sont fixées une fois : au début de
|
||||
l'évolution du réseau. Or, des thérapies séquentielles semblent être
|
||||
plus efficaces, car celles-ci permettent de piloter plus finement les
|
||||
trajectoires du réseau contrôlé (par
|
||||
exemple,~\cite{mandon2017}). Actuellement, nous nous penchons sur le
|
||||
problème de définition de contrôle séquentiel d'un réseau, tout en
|
||||
gardant des temps raisonnables d'analyse par ordinateur.
|
||||
|
||||
Nous avons ensuite considéré les systèmes d'insertion/effacement avec
|
||||
trois mécanismes de contrôle : contrôle par graphe ({\em graph
|
||||
control}), contrôle semi-conditionnel ({\em semi-conditional
|
||||
control}) et contextes aléatoires ({\em random context
|
||||
control}). Nous avons prouvé que les systèmes équipés de ces
|
||||
mécanismes sont Turing complets avec de très petites
|
||||
règles. Notamment, nous avons prouvé que le contrôle semi-conditionnel
|
||||
augmente la puissance d'expression des systèmes
|
||||
d'insertion/effacement de taille $(1,0,0;1,0,0)$, c'est-à-dire des
|
||||
systèmes avec des règles sans contexte, et les rend Turing complets.
|
||||
\subsubsection{Méthodes formelles pour le véhicule autonome}
|
||||
La conception de l'automobile autonome est l'un des objectifs
|
||||
magistraux de l'industrie et la science modernes ; en effet, un
|
||||
véhicule capable de se conduire lui-même en respectant le code de la
|
||||
route et la sécurité des acteurs du trafic permettra de lever de
|
||||
nombreux verrous dans les domaines de la logistique, du transport de
|
||||
personnes et de marchandises, etc. La conception d'un tel véhicule
|
||||
pose des défis importants dont l'affrontement nécessite une véritable
|
||||
synergie interdisciplinaire.
|
||||
|
||||
Les résultats concernant les systèmes d'insertion/effacement avec des
|
||||
mécanismes de contrôle ont été publiés
|
||||
dans~\cite{DBLP:conf/membrane/IvanovV13,DBLP:journals/fuin/0001V15}.
|
||||
Dans cette optique d'interdisciplinarité, je participe au travaux de
|
||||
l'équipe COSMO qui étudient le véhicule autonome non pas comme un
|
||||
objet physique suivant des trajectoires sur une route réelle, mais
|
||||
comme un agent interagissant avec d'autres dans un espace virtuel
|
||||
linéaire. Cette représentation éloigne le modèle de la réalité
|
||||
physique, certes, mais elle nous permet d'aller au-delà de la sécurité
|
||||
routière et d'étudier le {\em confort} additionnel que des protocoles
|
||||
de {\em communication} pourrait procurer aux usagers de la route.
|
||||
|
||||
Nous avons continué l'étude de la puissance d'expresison des systèmes
|
||||
d'insertion/effacement de tailles $(1,2,0;1,1,0)$ et $(1,1,0;1,2,0)$
|
||||
avec contrôle par graphe et nous avons montré que deux états dans le
|
||||
graphe de contrôle suffisaient pour rendre ces systèmes Turing
|
||||
complets~\cite{DBLP:conf/mcu/0001V15}. Cela améliore la construction
|
||||
utilisant trois états présentée dans ma thèse. Afin de faire cette
|
||||
construction améliorée nous avons introduit les règles d'insertion et
|
||||
d'effacement étendues ; dans ces règles les contextes ne sont plus des
|
||||
chaînes de caractères prédéfinies, mais peuvent être des langages
|
||||
rationnels.
|
||||
|
||||
\subsubsection{Réseaux de processeurs évolutionnaires}
|
||||
Les réseaux de processeurs évolutionnaires ({\em networks of
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||||
evolutionary processors}) sont un modèle de calcul
|
||||
inspiré par l'activité des organites d'une cellule biologique ou par
|
||||
la collaboration des cellules d'un tissu~\cite{CMVMS2001,CVS97}. Un
|
||||
processeur évolutionnaire peut effectuer en parallèle des opérations
|
||||
élémentaires (insertion, effacement, substitution d'un symbole) sur
|
||||
toutes les chaînes de caractères qu'il contient. Les processeurs sont
|
||||
connectés en réseau et échangent les chaînes de caractères qu'ils
|
||||
produisent. Ils disposent de filtres à l'entrée et à la sortie, ce qui
|
||||
leur permet de ne pas prendre en compte certaines chaînes.
|
||||
|
||||
La complétude computationnelle des réseaux de processeurs
|
||||
évolutionnaires a été montrée dès leur
|
||||
introduction~\cite{CMVMS2001,CVS97}. Des variations au modèle ont été
|
||||
proposées plus tard et prouvées Turing complètes elles
|
||||
aussi~\cite{AMVR2006,CMVMS2003}. Nous nous sommes intéressés plutôt à
|
||||
l'universalité et à la minimisation du nombre de règles
|
||||
dans les réseaux universels. Nous
|
||||
avons ainsi construit des réseaux universels à 4, 5 et 7 règles
|
||||
seulement, avec des fonctions de codage différentes.
|
||||
Ces résultats on été publiés dans~\cite{DBLP:journals/jalc/0001RV14}.
|
||||
|
||||
\subsubsection{Machines à registres}
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||||
Les machines à registres sont un modèle de calcul classique, dérivé
|
||||
directement de la machine de Turing~\cite{Minsky1961,Wang:1957}. Une
|
||||
telle machine possède un nombre fini de registres, qui peuvent
|
||||
contenir des entiers non négatifs. Le programme d'une machine à
|
||||
registres est une liste étiquetée d'instructions élémentaires :
|
||||
l'incrément d'un registre, le décrément d'un registre et le teste si
|
||||
un registre est vide. Les machines à registres sont ainsi
|
||||
très proches de l'organisation des ordinateurs digitaux habituels.
|
||||
|
||||
Il a été montré que les machines à registres sont Turing complets et
|
||||
qu'en plus n'importe quelle fonction calculable sur les entiers non
|
||||
négatifs peut être calculée par une machine à deux registres si les
|
||||
entrées de la fonction sont déjà encodées, ou à trois registres si la
|
||||
machine doit faire l'encodage par elle-même~\cite{minsky67}. Cela
|
||||
implique l'existence de machines à deux registres et à trois registres
|
||||
universelles. Néanmoins, aucun programme d'une telle machine n'a été
|
||||
présenté dans la littérature, or une telle construction concrète
|
||||
permet d'estimer la taille de structures universelles dérivées et de
|
||||
les optimiser ensuite. Dans ma thèse nous avons donc appliqué la
|
||||
procédure décrite dans~\cite{minsky67} pour construire des machines à
|
||||
deux et à trois registres universelles en simulant les machines
|
||||
universelles présentées en~\cite{Korec}.
|
||||
|
||||
Nous nous sommes aussi intéressés à la façon dont les machines à
|
||||
registres sont simulées par d'autres modèles de calcul tels que
|
||||
systèmes de réécriture de multiensembles, réseaux de Petri, ou réseaux
|
||||
de processeurs évolutionnaires. Nous avons remarqué que tous ces
|
||||
modèles peuvent simuler plusieurs instructions d'une machine à
|
||||
registres en un seul pas. Autrement dit, ces instructions sont souvent
|
||||
trop élémentaires. Dans le but de définir un modèle proche aux
|
||||
machines à registres, mais qui utiliserait des instructions plus
|
||||
expressives, nous avons proposé les machines à registres généralisées
|
||||
({\em generalised register machines}). Une telle machine peut
|
||||
effectuer plusieurs incréments, décréments, ou tests si un registre
|
||||
est à zéro en une seule transition.
|
||||
|
||||
Les machines à registres habituelles peuvent être vues comme des
|
||||
machines à registres généralisées qui n'exécutent qu'une seule
|
||||
opération par transition. Dans une telle machine il est possible de
|
||||
réduire le nombre d'états en utilisant des transitions plus
|
||||
complexes. Dans ma thèse nous avons appliqué cette réduction pour
|
||||
construire des machines à registres universelles à 7 états seulement,
|
||||
cela en simulant les constructions présentées dans~\cite{Korec}.
|
||||
|
||||
\subsubsection{Systèmes de réécriture de multiensembles et réseaux de Petri}
|
||||
La dernière partie de ma thèse porte sur l'universalité des systèmes
|
||||
de réécriture de multiensembles avec des inhibiteurs et aussi des
|
||||
réseaux de Petri avec des arcs inhibiteurs --- deux modèles qui sont
|
||||
fondamentalement similaires. En effet, un état (marquage) d'un réseau
|
||||
de Petri est décrit par une fonction qui associe à chaque place le
|
||||
nombre de jetons qu'elle contient ; or le marquage est un
|
||||
multiensemble sur l'alphabet des symboles qui désignent les
|
||||
places. Les transitions de réseaux de Petri correspondent ainsi aux
|
||||
règles de réécriture de multiensembles.
|
||||
|
||||
Il a été montré que savoir si un marquage peut être atteint par un
|
||||
réseau de Petri donné est décidable~\cite{Mayr:1981}. La même
|
||||
affirmation est donc valable dans le cas des systèmes de réécriture de
|
||||
multiensembles simples. Plusieurs variations ont été proposées afin
|
||||
d'étendre la puissance d'expression de ces modèles, dont l'idée des
|
||||
inhibiteurs. Dans les réseaux de Petri, un arc inhibiteur entre une
|
||||
place et une transition empêche celle-ci de se déclencher si la place
|
||||
n'est pas vide. De la même manière, on peut munir une règle de
|
||||
réécriture de multiensembles d'une collection de symboles qui ne
|
||||
doivent pas être présents pour que la règle soit applicable. Il a été
|
||||
prouvé que les réseaux de Petri avec des arcs inhibiteurs et les
|
||||
systèmes de réécriture de multiensembles avec des inhibiteurs sont
|
||||
Turing complets~\cite{BMVPR2002,Reinhardt08}, car ils peuvent simuler
|
||||
assez directement les machines à registres.
|
||||
|
||||
Dans ma thèse nous avons construit plusieurs réseaux de Petri avec des
|
||||
arcs inhibiteurs universels. Nous avons défini la taille d'un réseau
|
||||
comme étant le 4-uplet $(p,t,i,d)$ où $p$ est le nombre de places, $t$
|
||||
est le nombre de transitions, $i$ est le nombre d'arcs inhibiteur et
|
||||
$d$ et le nombre maximal d'arcs incidents à une transitions (le degré
|
||||
maximal). Nous nous sommes proposé de construire des réseaux de Petri
|
||||
universels tout en minimisant chacun de ces paramètres. Nous avons
|
||||
notamment décrit des réseaux universels avec quatre et cinq places
|
||||
uniquement et d'autres avec deux et trois arcs inhibiteurs (les
|
||||
chiffres varient selon l'encodage des entrées et des sorties). Il est
|
||||
remarquable que deux est le nombre minimal d'arcs inhibiteurs
|
||||
nécessaires pour atteindre la complétude computationnelle : les
|
||||
réseaux de Petri avec un seul arc inhibiteur ne sont pas Turing
|
||||
complets~\cite{Reinhardt08}.
|
||||
|
||||
Même si les résultats portant sur l'universalité présentés dans la dernière partie
|
||||
de ma thèse apparaissent sous la forme de réseaux de Petri, la
|
||||
correspondance directe avec les systèmes de réécriture de
|
||||
multiensembles permet de formuler immédiatement les mêmes résultats
|
||||
pour ceux-ci.
|
||||
|
||||
Les résultats de ma thèse portant sur les réseaux de Petri universels
|
||||
ont été publiés
|
||||
dans~\cite{DBLP:conf/dcfs/0001PV14,DBLP:journals/corr/IvanovPV13,DBLP:journals/jalc/Alhazov0PV16}.
|
||||
Le cadre de cette étude est posé dans les articles bientôt publiés de
|
||||
Jeremy \textsc{Sobieraj}. Ma contribution se cantonne actuellement à
|
||||
l'étude du confort des usagers sur une voie d'insertion, mais je
|
||||
compte élargir mon investissement.
|
||||
|
||||
\subsection{Travaux hors thèse et postdoctoraux}
|
||||
Avant le début de ma thèse et pendant mon doctorat j'ai travaillé sur
|
||||
des problèmes qui n'étaient pas directement liés à ceux qui sont
|
||||
exposés dans le manuscrit. Ces travaux se situent également dans le
|
||||
cadre du calcul naturel et de la théorie des langages formels. En
|
||||
tant que postdoc, je travaille sur la modélisation biomécanique du
|
||||
tant que postdoc, j'ai travaillé sur la modélisation biomécanique du
|
||||
squelette cellulaire.
|
||||
|
||||
Dans les sections suivantes, je donne plus détails par rapport aux
|
||||
travaux de recherche sus-cités.
|
||||
|
||||
\subsubsection{Modélisation biomécanique du squelette cellulaire}
|
||||
Les plaquettes sanguines (thrombocytes) sont des cellules sanguines
|
||||
responsables pour les premières phases de l'hémostase : l'arrêt de
|
||||
saignement après la blessure de la paroi d'un vaisseau sanguin. Les
|
||||
plaquettes transforment le fibrinogène présent dans le plasma sanguin
|
||||
en structures fibreuses qui bouchent la plaie. Dans son état normal,
|
||||
la paroi d'un vaisseau secrète de l'oxyde nitrique qui empêche
|
||||
l'activation des plaquettes. Lorsque la paroi est lésée, le manque de
|
||||
l'oxyde nitrique induit l'activation des plaquettes.
|
||||
|
||||
Lors de l'activation, les plaquettes sanguines subissent une
|
||||
transformation de forme rapide (à l'échelle de quelques minutes) :
|
||||
ayant normalement la forme d'un disque, elle rétrécissent et
|
||||
deviennent des sphères. Il a été montré que ce changement de forme
|
||||
est dû à l'activité du squelette cellulaire, constitué des fibres
|
||||
d'actine et de tubuline (figure~\ref{fig:platelets}).
|
||||
\begin{figure}
|
||||
\centering
|
||||
\begin{subfigure}[t]{.4\textwidth}
|
||||
\centering
|
||||
\includegraphics[height=30mm]{pics/platelet-round}
|
||||
\caption{Dans l'état passif, le cytosquelette a la forme d'un
|
||||
anneau.}
|
||||
\end{subfigure}
|
||||
\hspace{5mm}
|
||||
\begin{subfigure}[t]{.4\textwidth}
|
||||
\centering
|
||||
\includegraphics[height=30mm]{pics/platelet-folded}
|
||||
\caption{Lors de l'activation, le cytosquellette rétrécit et
|
||||
induit une transition vers la forme sphérique.}
|
||||
\end{subfigure}
|
||||
\caption{Le squelette cellulaire régit le changement de la forme des
|
||||
plaquettes sanguines lors de l'activation.}
|
||||
\label{fig:platelets}
|
||||
\end{figure}
|
||||
Le but de mon projet est de développer un outil de modélisation
|
||||
biomécanique des fibres de tubuline (microtubules) pour ensuite
|
||||
analyser leur rôle dans l'activation des plaquettes.
|
||||
|
||||
L'outil de modélisation que je suis en train de développer devra
|
||||
réaliser les trois fonctions suivantes :
|
||||
\begin{itemize}
|
||||
\item représentation informatique de la dynamique microtubules à
|
||||
travers un modèle masse-ressort paramétrable,
|
||||
\item représentation informatique de l'action des moteurs moléculaires
|
||||
qui assurent l'adhésion et le déplacement relatif des microtubules,
|
||||
\item affichage graphique des simulations effectuées.
|
||||
\end{itemize}
|
||||
|
||||
L'outil est développé en C++, un langage qui possède quelques
|
||||
propriétés clefs :
|
||||
\begin{itemize}
|
||||
\item acceptation quasi universelle dans le milieu de la modélisation
|
||||
biologique;
|
||||
\item représentation naturelle de concepts abstraits via la syntaxe
|
||||
pour la programmation objet;
|
||||
\item contrôle fin sur l'usage de diverses ressources, permettant
|
||||
l'optimisation ciblée des applications.
|
||||
\end{itemize}
|
||||
|
||||
L'outil logiciel sera intégré dans le framework de modélisation
|
||||
biologique générique développé par Nicolas \textsc{Glade}. Pour rendre
|
||||
cela possible, nous employons des techniques de programmation objet
|
||||
et, en partie, de programmation fonctionnelle. Les outils développés
|
||||
dans ce cadre ne seront donc pas ad hoc (comme habituel dans la
|
||||
modélisation biologique), mais pourront être réutilisés dans des
|
||||
simulations différentes, y compris dans l'étude des systèmes complexes
|
||||
non-biologiques. Nous consacrons également un effort important à
|
||||
l'accessibilité des outils aux modélisateurs qui ne possèdent pas
|
||||
forcement de l'expertise en programmation objet ou en C++ : nous
|
||||
accompagnons les nouveaux utilisateurs et, à terme, nous mettrons en
|
||||
œuvre un système graphique de conceptions de modèles.
|
||||
|
||||
\subsubsection{Systèmes à membranes}
|
||||
Le modèle des systèmes à membranes a été introduit par Gheorghe Păun
|
||||
qui s'est inspiré de la nature et du fonctionnement de la cellule
|
||||
|
|
@ -485,158 +418,221 @@ une définition formelle de la modélisation tire, en parti, son
|
|||
inspiration des travaux d'Andrée Ehresmann~\cite{Ehresmann12} sur les
|
||||
processus évolutifs à mémoire.
|
||||
|
||||
\subsubsection{Modélisation biomécanique du squelette cellulaire}
|
||||
Les plaquettes sanguines (thrombocytes) sont des cellules sanguines
|
||||
responsables pour les premières phases de l'hémostase : l'arrêt de
|
||||
saignement après la blessure de la paroi d'un vaisseau sanguin. Les
|
||||
plaquettes transforment le fibrinogène présent dans le plasma sanguin
|
||||
en structures fibreuses qui bouchent la plaie. Dans son état normal,
|
||||
la paroi d'un vaisseau secrète de l'oxyde nitrique qui empêche
|
||||
l'activation des plaquettes. Lorsque la paroi est lésée, le manque de
|
||||
l'oxyde nitrique induit l'activation des plaquettes.
|
||||
\subsection{Travaux de thèse}
|
||||
Ma thèse porte sur la puissance d'expression et l'universalité de
|
||||
modèles de calcul inspirés par la biologie. Les travaux présentés se
|
||||
structurent en quatre parties. Dans la première il s'agit de la
|
||||
puissance d'expression des systèmes d'insertion/effacement ({\em
|
||||
insertion-deletion systems}), un modèle de réécriture de chaînes de
|
||||
symboles formels par les opérations d'insertion et d'effacement. La
|
||||
deuxième partie du manuscrit se focalise sur l'universalité des
|
||||
réseaux de processeurs évolutionnaires ({\em networks of evolutionary
|
||||
processors}), qui est une formalisation d'un ensemble des unités de
|
||||
traitement de chaînes de caractères reliés en réseau. La troisième
|
||||
partie considère les machines à registres universelles à deux et à
|
||||
trois registres, ainsi qu'une généralisation de ce modèle. La dernière
|
||||
partie porte sur l'universalité des réseaux de Petri avec des arcs
|
||||
inhibiteurs.
|
||||
|
||||
Lors de l'activation, les plaquettes sanguines subissent une
|
||||
transformation de forme rapide (à l'échelle de quelques minutes) :
|
||||
ayant normalement la forme d'un disque, elle rétrécissent et
|
||||
deviennent des sphères. Il a été montré que ce changement de forme
|
||||
est dû à l'activité du squelette cellulaire, constitué des fibres
|
||||
d'actine et de tubuline (figure~\ref{fig:platelets}).
|
||||
\begin{figure}
|
||||
\centering
|
||||
\begin{subfigure}[t]{.4\textwidth}
|
||||
\centering
|
||||
\includegraphics[height=30mm]{pics/platelet-round}
|
||||
\caption{Dans l'état passif, le cytosquelette a la forme d'un
|
||||
anneau.}
|
||||
\end{subfigure}
|
||||
\hspace{5mm}
|
||||
\begin{subfigure}[t]{.4\textwidth}
|
||||
\centering
|
||||
\includegraphics[height=30mm]{pics/platelet-folded}
|
||||
\caption{Lors de l'activation, le cytosquellette rétrécit et
|
||||
induit une transition vers la forme sphérique.}
|
||||
\end{subfigure}
|
||||
\caption{Le squelette cellulaire régit le changement de la forme des
|
||||
plaquettes sanguines lors de l'activation.}
|
||||
\label{fig:platelets}
|
||||
\end{figure}
|
||||
Le but de mon projet est de développer un outil de modélisation
|
||||
biomécanique des fibres de tubuline (microtubules) pour ensuite
|
||||
analyser leur rôle dans l'activation des plaquettes.
|
||||
Nous rappelons que l'universalité est la propriété d'une classe de
|
||||
modèles de calcul d'avoir un objet, dit universel, qui peut répliquer
|
||||
les résultats de n'importe quel autre objet de cette classe, la
|
||||
simulation pouvant éventuellement se faire à un codage près. D'autre
|
||||
part, la complétude computationnelle est la propriété d'une classe de
|
||||
contenir, pour tout langage récursivement énumérable, un objet qui
|
||||
l'engendre.
|
||||
|
||||
L'outil de modélisation que je suis en train de développer devra
|
||||
réaliser les trois fonctions suivantes :
|
||||
\begin{itemize}
|
||||
\item représentation informatique de la dynamique microtubules à
|
||||
travers un modèle masse-ressort paramétrable,
|
||||
\item représentation informatique de l'action des moteurs moléculaires
|
||||
qui assurent l'adhésion et le déplacement relatif des microtubules,
|
||||
\item affichage graphique des simulations effectuées.
|
||||
\end{itemize}
|
||||
\subsubsection{Systèmes d'insertion/effacement}
|
||||
Les opérations d'insertion et d'effacement sont connues depuis
|
||||
longtemps dans la théorie des langages formels, surtout la variante
|
||||
sans contexte qui généralise les opérations de concaténation et
|
||||
quotient, deux opérations
|
||||
fondamentales~\cite{Haussler82,KariPhD}. L'inspiration qui a motivé
|
||||
l'introduction de l'insertion et l'effacement vient de la
|
||||
linguistique, car elles semblent modéliser assez précisément les
|
||||
procédés de construction des phrases dans une langue
|
||||
vivante~\cite{Marcus69,PaunKluwer97}. Il a été montré récemment que
|
||||
l'étude de l'insertion de l'effacement est intéressante du point de
|
||||
vue biologique, car ses opérations formalisent l'hybridation erronée
|
||||
des brins d'ADN ({\em mismatched DNA annealing})~\cite{PRSbook}. De
|
||||
plus, il a été découvert que même l'édition de l'ARN ({\em RNA
|
||||
editing}) réalisée par certains protozoaires consiste généralement
|
||||
en des ajouts et des suppressions dans des brins d'ARN.
|
||||
|
||||
L'outil est développé en C++, un langage qui possède quelques
|
||||
propriétés clefs :
|
||||
\begin{itemize}
|
||||
\item acceptation quasi universelle dans le milieu de la modélisation
|
||||
biologique;
|
||||
\item représentation naturelle de concepts abstraits via la syntaxe
|
||||
pour la programmation objet;
|
||||
\item contrôle fin sur l'usage de diverses ressources, permettant
|
||||
l'optimisation ciblée des applications.
|
||||
\end{itemize}
|
||||
De manière intuitive, une règle d'insertion rajoute une sous-chaîne à
|
||||
une chaîne de caractères dans un contexte donné. Une règle
|
||||
d'effacement agit de la façon duale : elle supprime une sous-chaîne
|
||||
d'une chaîne de caractères, dans un contexte donné. Un système
|
||||
d'insertion/effacement ({\em insertion-deletion system}) possède
|
||||
un ensemble fini de règles d'insertion
|
||||
et d'effacement ; il engendre un langage en appliquant ces règles
|
||||
séquentiellement à un ensemble fini de mots dits axiomes. La
|
||||
complexité d'un système d'insertion/effacement est décrite par le
|
||||
6-uplet $(n,m,m'; p,q,q')$ dit taille, où les premiers trois composants
|
||||
représentent la longueur maximale de la sous-chaîne insérée et la
|
||||
taille maximale des contextes à gauche et à droite, alors que les
|
||||
trois derniers composants décrivent les mêmes paramètres pour les
|
||||
règles d'effacement.
|
||||
|
||||
L'outil logiciel sera intégré dans le framework de modélisation
|
||||
biologique générique développé par Nicolas \textsc{Glade}. Pour rendre
|
||||
cela possible, nous employons des techniques de programmation objet
|
||||
et, en partie, de programmation fonctionnelle. Les outils développés
|
||||
dans ce cadre ne seront donc pas ad hoc (comme habituel dans la
|
||||
modélisation biologique), mais pourront être réutilisés dans des
|
||||
simulations différentes, y compris dans l'étude des systèmes complexes
|
||||
non-biologiques. Nous consacrons également un effort important à
|
||||
l'accessibilité des outils aux modélisateurs qui ne possèdent pas
|
||||
forcement de l'expertise en programmation objet ou en C++ : nous
|
||||
accompagnons les nouveaux utilisateurs et, à terme, nous mettrons en
|
||||
œuvre un système graphique de conceptions de modèles.
|
||||
Dans le cadre de ma thèse nous nous sommes intéressés tout d'abord à
|
||||
des systèmes d'insertion/ef\-face\-ment de taille $(1,m,0; 1,q,0)$,
|
||||
c'est-à-dire aux systèmes dans lesquels toutes les règles n'ont pas de
|
||||
contexte à droite et insèrent ou suppriment un caractère. Nous avons
|
||||
montré que ces systèmes engendrent tous les langages rationnels et
|
||||
même certains langages algébriques. D'un autre côté, nous avons prouvé
|
||||
que pour tout système de taille $(1,m,0;1,q,0)$ avec $m\geq 2$ ou
|
||||
$q\geq 2$ il existe un système de taille $(1,2,0; 1,1,0)$ et un autre
|
||||
de taille $(1,1,0; 1,2,0)$ qui le simule. Nous nous sommes
|
||||
intéressés aussi aux systèmes de taille $(1,1,0;1,1,0)$ qui, malgré
|
||||
leur simplicité apparente, peuvent engendrer des langages
|
||||
non algébriques. Afin de mieux analyser le comportement dynamique de
|
||||
ces systèmes, nous avons introduit un outil de représentation
|
||||
graphique de leurs dérivations.
|
||||
|
||||
Nous avons ensuite considéré les systèmes d'insertion/effacement avec
|
||||
trois mécanismes de contrôle : contrôle par graphe ({\em graph
|
||||
control}), contrôle semi-conditionnel ({\em semi-conditional
|
||||
control}) et contextes aléatoires ({\em random context
|
||||
control}). Nous avons prouvé que les systèmes équipés de ces
|
||||
mécanismes sont Turing complets avec de très petites
|
||||
règles. Notamment, nous avons prouvé que le contrôle semi-conditionnel
|
||||
augmente la puissance d'expression des systèmes
|
||||
d'insertion/effacement de taille $(1,0,0;1,0,0)$, c'est-à-dire des
|
||||
systèmes avec des règles sans contexte, et les rend Turing complets.
|
||||
|
||||
\subsection{Travaux au laboratoire IBISC}
|
||||
Les résultats concernant les systèmes d'insertion/effacement avec des
|
||||
mécanismes de contrôle ont été publiés
|
||||
dans~\cite{DBLP:conf/membrane/IvanovV13,DBLP:journals/fuin/0001V15}.
|
||||
|
||||
Avec mon intégration au sein de l'équipe COSMO du laboratoire IBISC,
|
||||
ma recherche a connu une plus grande ouverture sur l'étude des
|
||||
systèmes complexes, notamment dans le contexte de la médecine de
|
||||
précision. Cette ouverture correspond à la vision que j'avais au
|
||||
démarrage de mes travaux de thèse et suit naturellement aux travaux
|
||||
formels que j'ai réalisés.
|
||||
Nous avons continué l'étude de la puissance d'expresison des systèmes
|
||||
d'insertion/effacement de tailles $(1,2,0;1,1,0)$ et $(1,1,0;1,2,0)$
|
||||
avec contrôle par graphe et nous avons montré que deux états dans le
|
||||
graphe de contrôle suffisaient pour rendre ces systèmes Turing
|
||||
complets~\cite{DBLP:conf/mcu/0001V15}. Cela améliore la construction
|
||||
utilisant trois états présentée dans ma thèse. Afin de faire cette
|
||||
construction améliorée nous avons introduit les règles d'insertion et
|
||||
d'effacement étendues ; dans ces règles les contextes ne sont plus des
|
||||
chaînes de caractères prédéfinies, mais peuvent être des langages
|
||||
rationnels.
|
||||
|
||||
\subsubsection{Thérapies séquentielles pour la médecine de précision}
|
||||
La {\em médecine personnalisée} est un domaine scientifique émergeant
|
||||
ayant pour objet de définir de nouveaux paradigmes en {\em médecine}
|
||||
afin de {\em personnaliser} le traitement au
|
||||
patient~\cite{BianeD17,BianeDK16,Caraguel2016}. Elle fonde cet
|
||||
objectif dans l'analyse des données omiques (génomiques,
|
||||
intéractomiques, etc.) dans la perspective d'étudier les pathologies à
|
||||
l'échelle moléculaire. L'un des enjeux majeur dans ce domaine est
|
||||
d'assister à la prise de décision clinique afin de guider le suivi
|
||||
thérapeutique.
|
||||
\subsubsection{Réseaux de processeurs évolutionnaires}
|
||||
Les réseaux de processeurs évolutionnaires ({\em networks of
|
||||
evolutionary processors}) sont un modèle de calcul
|
||||
inspiré par l'activité des organites d'une cellule biologique ou par
|
||||
la collaboration des cellules d'un tissu~\cite{CMVMS2001,CVS97}. Un
|
||||
processeur évolutionnaire peut effectuer en parallèle des opérations
|
||||
élémentaires (insertion, effacement, substitution d'un symbole) sur
|
||||
toutes les chaînes de caractères qu'il contient. Les processeurs sont
|
||||
connectés en réseau et échangent les chaînes de caractères qu'ils
|
||||
produisent. Ils disposent de filtres à l'entrée et à la sortie, ce qui
|
||||
leur permet de ne pas prendre en compte certaines chaînes.
|
||||
|
||||
La médecine des réseaux cherche à atteindre les objectifs de la
|
||||
médecine personnalisée en intégrant les données disponibles pour un
|
||||
patient dans des modèles formels de systèmes dynamiques à base de
|
||||
graphes~\cite{BianeD17,BianeDK16}. L'un de ces modèles sont les
|
||||
réseaux booléens : des ensembles de fonctions booléennes agissant sur
|
||||
un ensemble fini de variables booléennes. Ces réseaux commencent leur
|
||||
évolution à partir d'un état initial et ensuite mettent à jour les
|
||||
valeurs de certaines des variables selon les valeurs des fonctions
|
||||
booléennes associées. Souvent, une seule variable est modifiée à la
|
||||
fois (mode de mise à jour asynchrone), ce qui correspond bien aux
|
||||
dynamiques observées des réseaux biologiques.
|
||||
La complétude computationnelle des réseaux de processeurs
|
||||
évolutionnaires a été montrée dès leur
|
||||
introduction~\cite{CMVMS2001,CVS97}. Des variations au modèle ont été
|
||||
proposées plus tard et prouvées Turing complètes elles
|
||||
aussi~\cite{AMVR2006,CMVMS2003}. Nous nous sommes intéressés plutôt à
|
||||
l'universalité et à la minimisation du nombre de règles
|
||||
dans les réseaux universels. Nous
|
||||
avons ainsi construit des réseaux universels à 4, 5 et 7 règles
|
||||
seulement, avec des fonctions de codage différentes.
|
||||
Ces résultats on été publiés dans~\cite{DBLP:journals/jalc/0001RV14}.
|
||||
|
||||
Les réseaux booléens pouvant représenter assez naturellement divers
|
||||
réseaux biologiques, et particulièrement les réseaux de signalisation,
|
||||
l'étude des propriétés dynamiques de ce modèle permet de faire des
|
||||
conclusions non triviales sur les propriétés du système biologique
|
||||
représenté. Notamment, l'étude~\cite{BianeD17} montre une application
|
||||
de cette approche à l'inférence des causes du cancer du sein. Plus
|
||||
concrètement, des réseaux booléens avec des variables de contrôle sont
|
||||
introduits ; la thérapie devient alors une modification des ces
|
||||
variables de contrôle qui dévie les trajectoires du réseau booléen
|
||||
vers les états stables désirés (sains).
|
||||
\subsubsection{Machines à registres}
|
||||
Les machines à registres sont un modèle de calcul classique, dérivé
|
||||
directement de la machine de Turing~\cite{Minsky1961,Wang:1957}. Une
|
||||
telle machine possède un nombre fini de registres, qui peuvent
|
||||
contenir des entiers non négatifs. Le programme d'une machine à
|
||||
registres est une liste étiquetée d'instructions élémentaires :
|
||||
l'incrément d'un registre, le décrément d'un registre et le teste si
|
||||
un registre est vide. Les machines à registres sont ainsi
|
||||
très proches de l'organisation des ordinateurs digitaux habituels.
|
||||
|
||||
Au sein de l'équipe COSMO, je me penche davantage sur les extensions
|
||||
possibles de ces techniques. En effet, dans~\cite{BianeD17}, les
|
||||
valeurs des variables de contrôle sont fixées une fois : au début de
|
||||
l'évolution du réseau. Or, des thérapies séquentielles semblent être
|
||||
plus efficaces, car celles-ci permettent de piloter plus finement les
|
||||
trajectoires du réseau contrôlé (par
|
||||
exemple,~\cite{mandon2017}). Actuellement, nous nous penchons sur le
|
||||
problème de définition de contrôle séquentiel d'un réseau, tout en
|
||||
gardant des temps raisonnables d'analyse par ordinateur.
|
||||
Il a été montré que les machines à registres sont Turing complets et
|
||||
qu'en plus n'importe quelle fonction calculable sur les entiers non
|
||||
négatifs peut être calculée par une machine à deux registres si les
|
||||
entrées de la fonction sont déjà encodées, ou à trois registres si la
|
||||
machine doit faire l'encodage par elle-même~\cite{minsky67}. Cela
|
||||
implique l'existence de machines à deux registres et à trois registres
|
||||
universelles. Néanmoins, aucun programme d'une telle machine n'a été
|
||||
présenté dans la littérature, or une telle construction concrète
|
||||
permet d'estimer la taille de structures universelles dérivées et de
|
||||
les optimiser ensuite. Dans ma thèse nous avons donc appliqué la
|
||||
procédure décrite dans~\cite{minsky67} pour construire des machines à
|
||||
deux et à trois registres universelles en simulant les machines
|
||||
universelles présentées en~\cite{Korec}.
|
||||
|
||||
Nous nous sommes aussi intéressés à la façon dont les machines à
|
||||
registres sont simulées par d'autres modèles de calcul tels que
|
||||
systèmes de réécriture de multiensembles, réseaux de Petri, ou réseaux
|
||||
de processeurs évolutionnaires. Nous avons remarqué que tous ces
|
||||
modèles peuvent simuler plusieurs instructions d'une machine à
|
||||
registres en un seul pas. Autrement dit, ces instructions sont souvent
|
||||
trop élémentaires. Dans le but de définir un modèle proche aux
|
||||
machines à registres, mais qui utiliserait des instructions plus
|
||||
expressives, nous avons proposé les machines à registres généralisées
|
||||
({\em generalised register machines}). Une telle machine peut
|
||||
effectuer plusieurs incréments, décréments, ou tests si un registre
|
||||
est à zéro en une seule transition.
|
||||
|
||||
\subsubsection{Méthodes formelles pour le véhicule autonome}
|
||||
La conception de l'automobile autonome est l'un des objectifs
|
||||
magistraux de l'industrie et la science modernes ; en effet, un
|
||||
véhicule capable de se conduire lui-même en respectant le code de la
|
||||
route et la sécurité des acteurs du trafic permettra de lever de
|
||||
nombreux verrous dans les domaines de la logistique, du transport de
|
||||
personnes et de marchandises, etc. La conception d'un tel véhicule
|
||||
pose des défis importants dont l'affrontement nécessite une véritable
|
||||
synergie interdisciplinaire.
|
||||
Les machines à registres habituelles peuvent être vues comme des
|
||||
machines à registres généralisées qui n'exécutent qu'une seule
|
||||
opération par transition. Dans une telle machine il est possible de
|
||||
réduire le nombre d'états en utilisant des transitions plus
|
||||
complexes. Dans ma thèse nous avons appliqué cette réduction pour
|
||||
construire des machines à registres universelles à 7 états seulement,
|
||||
cela en simulant les constructions présentées dans~\cite{Korec}.
|
||||
|
||||
Dans cette optique d'interdisciplinarité, je participe au travaux de
|
||||
l'équipe COSMO qui étudient le véhicule autonome non pas comme un
|
||||
objet physique suivant des trajectoires sur une route réelle, mais
|
||||
comme un agent interagissant avec d'autres dans un espace virtuel
|
||||
linéaire. Cette représentation éloigne le modèle de la réalité
|
||||
physique, certes, mais elle nous permet d'aller au-delà de la sécurité
|
||||
routière et d'étudier le {\em confort} additionnel que des protocoles
|
||||
de {\em communication} pourrait procurer aux usagers de la route.
|
||||
\subsubsection{Systèmes de réécriture de multiensembles et réseaux de Petri}
|
||||
La dernière partie de ma thèse porte sur l'universalité des systèmes
|
||||
de réécriture de multiensembles avec des inhibiteurs et aussi des
|
||||
réseaux de Petri avec des arcs inhibiteurs --- deux modèles qui sont
|
||||
fondamentalement similaires. En effet, un état (marquage) d'un réseau
|
||||
de Petri est décrit par une fonction qui associe à chaque place le
|
||||
nombre de jetons qu'elle contient ; or le marquage est un
|
||||
multiensemble sur l'alphabet des symboles qui désignent les
|
||||
places. Les transitions de réseaux de Petri correspondent ainsi aux
|
||||
règles de réécriture de multiensembles.
|
||||
|
||||
Le cadre de cette étude est posé dans les articles bientôt publiés de
|
||||
Jeremy \textsc{Sobieraj}. Ma contribution se cantonne actuellement à
|
||||
l'étude du confort des usagers sur une voie d'insertion, mais je
|
||||
compte élargir mon investissement.
|
||||
Il a été montré que savoir si un marquage peut être atteint par un
|
||||
réseau de Petri donné est décidable~\cite{Mayr:1981}. La même
|
||||
affirmation est donc valable dans le cas des systèmes de réécriture de
|
||||
multiensembles simples. Plusieurs variations ont été proposées afin
|
||||
d'étendre la puissance d'expression de ces modèles, dont l'idée des
|
||||
inhibiteurs. Dans les réseaux de Petri, un arc inhibiteur entre une
|
||||
place et une transition empêche celle-ci de se déclencher si la place
|
||||
n'est pas vide. De la même manière, on peut munir une règle de
|
||||
réécriture de multiensembles d'une collection de symboles qui ne
|
||||
doivent pas être présents pour que la règle soit applicable. Il a été
|
||||
prouvé que les réseaux de Petri avec des arcs inhibiteurs et les
|
||||
systèmes de réécriture de multiensembles avec des inhibiteurs sont
|
||||
Turing complets~\cite{BMVPR2002,Reinhardt08}, car ils peuvent simuler
|
||||
assez directement les machines à registres.
|
||||
|
||||
Dans ma thèse nous avons construit plusieurs réseaux de Petri avec des
|
||||
arcs inhibiteurs universels. Nous avons défini la taille d'un réseau
|
||||
comme étant le 4-uplet $(p,t,i,d)$ où $p$ est le nombre de places, $t$
|
||||
est le nombre de transitions, $i$ est le nombre d'arcs inhibiteur et
|
||||
$d$ et le nombre maximal d'arcs incidents à une transitions (le degré
|
||||
maximal). Nous nous sommes proposé de construire des réseaux de Petri
|
||||
universels tout en minimisant chacun de ces paramètres. Nous avons
|
||||
notamment décrit des réseaux universels avec quatre et cinq places
|
||||
uniquement et d'autres avec deux et trois arcs inhibiteurs (les
|
||||
chiffres varient selon l'encodage des entrées et des sorties). Il est
|
||||
remarquable que deux est le nombre minimal d'arcs inhibiteurs
|
||||
nécessaires pour atteindre la complétude computationnelle : les
|
||||
réseaux de Petri avec un seul arc inhibiteur ne sont pas Turing
|
||||
complets~\cite{Reinhardt08}.
|
||||
|
||||
Même si les résultats portant sur l'universalité présentés dans la dernière partie
|
||||
de ma thèse apparaissent sous la forme de réseaux de Petri, la
|
||||
correspondance directe avec les systèmes de réécriture de
|
||||
multiensembles permet de formuler immédiatement les mêmes résultats
|
||||
pour ceux-ci.
|
||||
|
||||
Les résultats de ma thèse portant sur les réseaux de Petri universels
|
||||
ont été publiés
|
||||
dans~\cite{DBLP:conf/dcfs/0001PV14,DBLP:journals/corr/IvanovPV13,DBLP:journals/jalc/Alhazov0PV16}.
|
||||
|
||||
\subsection{Projets de programmation}
|
||||
Lors de mon parcours, j'ai réalisé plusieurs
|
||||
|
|
|
|||
Loading…
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