Reorder my research works in chronological order.

recherche.tex

@@ -26,240 +26,173 @@ travaille sur les méthodes formelles pour la médecine de précision et
 pour les systèmes complexes.
 
 Mes travaux de recherche ont donné lieu à de nombreuses collaborations
-nationales et internationales, notamment avec Rudolf \textsc{Freund}
+nationales et internationales, notamment avec Nicolas \textsc{Glade},
-et Ion \textsc{Petre}.
+Rudolf \textsc{Freund} et Ion \textsc{Petre}.
 
-Dans cette section, je résume d'abord ma thèse, puis d'autres
+Dans cette section, je résume les résultats obtenus pendant mon
-résultats obtenus pendant mon doctorat et par la suite de ma carrière
+doctorat et par la suite de ma carrière scientifique, dans l'ordre
-scientifique.
+chronologique inverse.
 
-\subsection{Travaux de thèse}
+\subsection{Travaux au laboratoire IBISC}
-Ma thèse porte sur la puissance d'expression et l'universalité de
+Avec mon intégration au sein de l'équipe COSMO du laboratoire IBISC,
-modèles de calcul inspirés par la biologie. Les travaux présentés se
+ma recherche a connu une plus grande ouverture sur l'étude des
-structurent en quatre parties. Dans la première il s'agit de la
+systèmes complexes, notamment dans le contexte de la médecine de
-puissance d'expression des systèmes d'insertion/effacement ({\em
+précision. Cette ouverture correspond à la vision que j'avais au
-  insertion-deletion systems}), un modèle de réécriture de chaînes de
+démarrage de mes travaux de thèse et suit naturellement aux travaux
-symboles formels par les opérations d'insertion et d'effacement. La
+formels que j'ai réalisés.
-deuxième partie du manuscrit se focalise sur l'universalité des
-réseaux de processeurs évolutionnaires ({\em networks of evolutionary
-  processors}), qui est une formalisation d'un ensemble des unités de
-traitement de chaînes de caractères reliés en réseau. La troisième
-partie considère les machines à registres universelles à deux et à
-trois registres, ainsi qu'une généralisation de ce modèle. La dernière
-partie porte sur l'universalité des réseaux de Petri avec des arcs
-inhibiteurs.
 
-Nous rappelons que l'universalité est la propriété d'une classe de
+\subsubsection{Thérapies séquentielles pour la médecine de précision}
-modèles de calcul d'avoir un objet, dit universel, qui peut répliquer
+La {\em médecine personnalisée} est un domaine scientifique émergeant
-les résultats de n'importe quel autre objet de cette classe, la
+ayant pour objet de définir de nouveaux paradigmes en {\em médecine}
-simulation pouvant éventuellement se faire à un codage près. D'autre
+afin de {\em personnaliser} le traitement au
-part, la complétude computationnelle est la propriété d'une classe de
+patient~\cite{BianeD17,BianeDK16,Caraguel2016}. Elle fonde cet
-contenir, pour tout langage récursivement énumérable, un objet qui
+objectif dans l'analyse des données omiques (génomiques,
-l'engendre.
+intéractomiques, etc.) dans la perspective d'étudier les pathologies à
+l'échelle moléculaire. L'un des enjeux majeur dans ce domaine est
+d'assister à la prise de décision clinique afin de guider le suivi
+thérapeutique.
 
-\subsubsection{Systèmes d'insertion/effacement}
+La médecine des réseaux cherche à atteindre les objectifs de la
-Les opérations d'insertion et d'effacement sont connues depuis
+médecine personnalisée en intégrant les données disponibles pour un
-longtemps dans la théorie des langages formels, surtout la variante
+patient dans des modèles formels de systèmes dynamiques à base de
-sans contexte qui généralise les opérations de concaténation et
+graphes~\cite{BianeD17,BianeDK16}. L'un de ces modèles sont les
-quotient, deux opérations
+réseaux booléens : des ensembles de fonctions booléennes agissant sur
-fondamentales~\cite{Haussler82,KariPhD}. L'inspiration qui a motivé
+un ensemble fini de variables booléennes. Ces réseaux commencent leur
-l'introduction de l'insertion et l'effacement vient de la
+évolution à partir d'un état initial et ensuite mettent à jour les
-linguistique, car elles semblent modéliser assez précisément les
+valeurs de certaines des variables selon les valeurs des fonctions
-procédés de construction des phrases dans une langue
+booléennes associées. Souvent, une seule variable est modifiée à la
-vivante~\cite{Marcus69,PaunKluwer97}.  Il a été montré récemment que
+fois (mode de mise à jour asynchrone), ce qui correspond bien aux
-l'étude de l'insertion de l'effacement est intéressante du point de
+dynamiques observées des réseaux biologiques.
-vue biologique, car ses opérations formalisent l'hybridation erronée
-des brins d'ADN ({\em mismatched DNA annealing})~\cite{PRSbook}. De
-plus, il a été découvert que même l'édition de l'ARN ({\em RNA
-  editing}) réalisée par certains protozoaires consiste généralement
-en des ajouts et des suppressions dans des brins d'ARN.
 
-De manière intuitive, une règle d'insertion rajoute une sous-chaîne à
+Les réseaux booléens pouvant représenter assez naturellement divers
-une chaîne de caractères dans un contexte donné. Une règle
+réseaux biologiques, et particulièrement les réseaux de signalisation,
-d'effacement agit de la façon duale : elle supprime une sous-chaîne
+l'étude des propriétés dynamiques de ce modèle permet de faire des
-d'une chaîne de caractères, dans un contexte donné. Un système
+conclusions non triviales sur les propriétés du système biologique
-d'insertion/effacement ({\em insertion-deletion system}) possède
+représenté. Notamment, l'étude~\cite{BianeD17} montre une application
-un ensemble fini de règles d'insertion
+de cette approche à l'inférence des causes du cancer du sein. Plus
-et d'effacement ; il engendre un langage en appliquant ces règles
+concrètement, des réseaux booléens avec des variables de contrôle sont
-séquentiellement à un ensemble fini de mots dits axiomes. La
+introduits ; la thérapie devient alors une modification des ces
-complexité d'un système d'insertion/effacement est décrite par le
+variables de contrôle qui dévie les trajectoires du réseau booléen
-6-uplet $(n,m,m'; p,q,q')$ dit taille, où les premiers trois composants
+vers les états stables désirés (sains).
-représentent la longueur maximale de la sous-chaîne insérée et la
-taille maximale des contextes à gauche et à droite, alors que les
-trois derniers composants décrivent les mêmes paramètres pour les
-règles d'effacement.
 
-Dans le cadre de ma thèse nous nous sommes intéressés tout d'abord à
+Au sein de l'équipe COSMO, je me penche davantage sur les extensions
-des systèmes d'insertion/ef\-face\-ment de taille $(1,m,0; 1,q,0)$,
+possibles de ces techniques. En effet, dans~\cite{BianeD17}, les
-c'est-à-dire aux systèmes dans lesquels toutes les règles n'ont pas de
+valeurs des variables de contrôle sont fixées une fois : au début de
-contexte à droite et insèrent ou suppriment un caractère. Nous avons
+l'évolution du réseau. Or, des thérapies séquentielles semblent être
-montré que ces systèmes engendrent tous les langages rationnels et
+plus efficaces, car celles-ci permettent de piloter plus finement les
-même certains langages algébriques. D'un autre côté, nous avons prouvé
+trajectoires du réseau contrôlé (par
-que pour tout système de taille $(1,m,0;1,q,0)$ avec $m\geq 2$ ou
+exemple,~\cite{mandon2017}). Actuellement, nous nous penchons sur le
-$q\geq 2$ il existe un système de taille $(1,2,0; 1,1,0)$ et un autre
+problème de définition de contrôle séquentiel d'un réseau, tout en
-de taille $(1,1,0; 1,2,0)$ qui le simule. Nous nous sommes
+gardant des temps raisonnables d'analyse par ordinateur.
-intéressés aussi aux systèmes de taille $(1,1,0;1,1,0)$ qui, malgré
-leur simplicité apparente, peuvent engendrer des langages
-non algébriques. Afin de mieux analyser le comportement dynamique de
-ces systèmes, nous avons introduit un outil de représentation
-graphique de leurs dérivations.
 
-Nous avons ensuite considéré les systèmes d'insertion/effacement avec
+\subsubsection{Méthodes formelles pour le véhicule autonome}
-trois mécanismes de contrôle : contrôle par graphe ({\em graph
+La conception de l'automobile autonome est l'un des objectifs
-  control}), contrôle semi-conditionnel ({\em semi-conditional
+magistraux de l'industrie et la science modernes ; en effet, un
-  control}) et contextes aléatoires ({\em random context
+véhicule capable de se conduire lui-même en respectant le code de la
-  control}). Nous avons prouvé que les systèmes équipés de ces
+route et la sécurité des acteurs du trafic permettra de lever de
-mécanismes sont Turing complets avec de très petites
+nombreux verrous dans les domaines de la logistique, du transport de
-règles. Notamment, nous avons prouvé que le contrôle semi-conditionnel
+personnes et de marchandises, etc. La conception d'un tel véhicule
-augmente la puissance d'expression des systèmes
+pose des défis importants dont l'affrontement nécessite une véritable
-d'insertion/effacement de taille $(1,0,0;1,0,0)$, c'est-à-dire des
+synergie interdisciplinaire.
-systèmes avec des règles sans contexte, et les rend Turing complets.
 
-Les résultats concernant les systèmes d'insertion/effacement avec des
+Dans cette optique d'interdisciplinarité, je participe au travaux de
-mécanismes de contrôle ont été publiés
+l'équipe COSMO qui étudient le véhicule autonome non pas comme un
-dans~\cite{DBLP:conf/membrane/IvanovV13,DBLP:journals/fuin/0001V15}.
+objet physique suivant des trajectoires sur une route réelle, mais
+comme un agent interagissant avec d'autres dans un espace virtuel
+linéaire. Cette représentation éloigne le modèle de la réalité
+physique, certes, mais elle nous permet d'aller au-delà de la sécurité
+routière et d'étudier le {\em confort} additionnel que des protocoles
+de {\em communication} pourrait procurer aux usagers de la route.
 
-Nous avons continué l'étude de la puissance d'expresison des systèmes
+Le cadre de cette étude est posé dans les articles bientôt publiés de
-d'insertion/effacement de tailles $(1,2,0;1,1,0)$ et $(1,1,0;1,2,0)$
+Jeremy \textsc{Sobieraj}. Ma contribution se cantonne actuellement à
-avec contrôle par graphe et nous avons montré que deux états dans le
+l'étude du confort des usagers sur une voie d'insertion, mais je
-graphe de contrôle suffisaient pour rendre ces systèmes Turing
+compte élargir mon investissement.
-complets~\cite{DBLP:conf/mcu/0001V15}. Cela améliore la construction
-utilisant trois états présentée dans ma thèse. Afin de faire cette
-construction améliorée nous avons introduit les règles d'insertion et
-d'effacement étendues ; dans ces règles les contextes ne sont plus des
-chaînes de caractères prédéfinies, mais peuvent être des langages
-rationnels.
-
-\subsubsection{Réseaux de processeurs évolutionnaires}
-Les réseaux de processeurs évolutionnaires ({\em networks of
-  evolutionary processors}) sont un modèle de calcul
-inspiré par l'activité des organites d'une cellule biologique ou par
-la collaboration des cellules d'un tissu~\cite{CMVMS2001,CVS97}. Un
-processeur évolutionnaire peut effectuer en parallèle des opérations
-élémentaires (insertion, effacement, substitution d'un symbole) sur
-toutes les chaînes de caractères qu'il contient. Les processeurs sont
-connectés en réseau et échangent les chaînes de caractères qu'ils
-produisent. Ils disposent de filtres à l'entrée et à la sortie, ce qui
-leur permet de ne pas prendre en compte certaines chaînes.
-
-La complétude computationnelle des réseaux de processeurs
-évolutionnaires a été montrée dès leur
-introduction~\cite{CMVMS2001,CVS97}. Des variations au modèle ont été
-proposées plus tard et prouvées Turing complètes elles
-aussi~\cite{AMVR2006,CMVMS2003}. Nous nous sommes intéressés plutôt à
-l'universalité et à la minimisation du nombre de règles
-dans les réseaux universels. Nous
-avons ainsi construit des réseaux universels à 4, 5 et 7 règles
-seulement, avec des fonctions de codage différentes.
-Ces résultats on été publiés dans~\cite{DBLP:journals/jalc/0001RV14}.
-
-\subsubsection{Machines à registres}
-Les machines à registres sont un modèle de calcul classique, dérivé
-directement de la machine de Turing~\cite{Minsky1961,Wang:1957}. Une
-telle machine possède un nombre fini de registres, qui peuvent
-contenir des entiers non négatifs. Le programme d'une machine à
-registres est une liste étiquetée d'instructions élémentaires :
-l'incrément d'un registre, le décrément d'un registre et le teste si
-un registre est vide. Les machines à registres sont ainsi
-très proches de l'organisation des ordinateurs digitaux habituels.
-
-Il a été montré que les machines à registres sont Turing complets et
-qu'en plus n'importe quelle fonction calculable sur les entiers non
-négatifs peut être calculée par une machine à deux registres si les
-entrées de la fonction sont déjà encodées, ou à trois registres si la
-machine doit faire l'encodage par elle-même~\cite{minsky67}. Cela
-implique l'existence de machines à deux registres et à trois registres
-universelles. Néanmoins, aucun programme d'une telle machine n'a été
-présenté dans la littérature, or une telle construction concrète
-permet d'estimer la taille de structures universelles dérivées et de
-les optimiser ensuite. Dans ma thèse nous avons donc appliqué la
-procédure décrite dans~\cite{minsky67} pour construire des machines à
-deux et à trois registres universelles en simulant les machines
-universelles présentées en~\cite{Korec}.
-
-Nous nous sommes aussi intéressés à la façon dont les machines à
-registres sont simulées par d'autres modèles de calcul tels que
-systèmes de réécriture de multiensembles, réseaux de Petri, ou réseaux
-de processeurs évolutionnaires. Nous avons remarqué que tous ces
-modèles peuvent simuler plusieurs instructions d'une machine à
-registres en un seul pas. Autrement dit, ces instructions sont souvent
-trop élémentaires. Dans le but de définir un modèle proche aux
-machines à registres, mais qui utiliserait des instructions plus
-expressives, nous avons proposé les machines à registres généralisées
-({\em generalised register machines}). Une telle machine peut
-effectuer plusieurs incréments, décréments, ou tests si un registre
-est à zéro en une seule transition.
-
-Les machines à registres habituelles peuvent être vues comme des
-machines à registres généralisées qui n'exécutent qu'une seule
-opération par transition. Dans une telle machine il est possible de
-réduire le nombre d'états en utilisant des transitions plus
-complexes. Dans ma thèse nous avons appliqué cette réduction pour
-construire des machines à registres universelles à 7 états seulement,
-cela en simulant les constructions présentées dans~\cite{Korec}.
-
-\subsubsection{Systèmes de réécriture de multiensembles et réseaux de Petri}
-La dernière partie de ma thèse porte sur l'universalité des systèmes
-de réécriture de multiensembles avec des inhibiteurs et aussi des
-réseaux de Petri avec des arcs inhibiteurs --- deux modèles qui sont
-fondamentalement similaires. En effet, un état (marquage) d'un réseau
-de Petri est décrit par une fonction qui associe à chaque place le
-nombre de jetons qu'elle contient ; or le marquage est un
-multiensemble sur l'alphabet des symboles qui désignent les
-places. Les transitions de réseaux de Petri correspondent ainsi aux
-règles de réécriture de multiensembles.
-
-Il a été montré que savoir si un marquage peut être atteint par un
-réseau de Petri donné est décidable~\cite{Mayr:1981}. La même
-affirmation est donc valable dans le cas des systèmes de réécriture de
-multiensembles simples. Plusieurs variations ont été proposées afin
-d'étendre la puissance d'expression de ces modèles, dont l'idée des
-inhibiteurs. Dans les réseaux de Petri, un arc inhibiteur entre une
-place et une transition empêche celle-ci de se déclencher si la place
-n'est pas vide. De la même manière, on peut munir une règle de
-réécriture de multiensembles d'une collection de symboles qui ne
-doivent pas être présents pour que la règle soit applicable. Il a été
-prouvé que les réseaux de Petri avec des arcs inhibiteurs et les
-systèmes de réécriture de multiensembles avec des inhibiteurs sont
-Turing complets~\cite{BMVPR2002,Reinhardt08}, car ils peuvent simuler
-assez directement les machines à registres.
-
-Dans ma thèse nous avons construit plusieurs réseaux de Petri avec des
-arcs inhibiteurs universels. Nous avons défini la taille d'un réseau
-comme étant le 4-uplet $(p,t,i,d)$ où $p$ est le nombre de places, $t$
-est le nombre de transitions, $i$ est le nombre d'arcs inhibiteur et
-$d$ et le nombre maximal d'arcs incidents à une transitions (le degré
-maximal). Nous nous sommes proposé de construire des réseaux de Petri
-universels tout en minimisant chacun de ces paramètres. Nous avons
-notamment décrit des réseaux universels avec quatre et cinq places
-uniquement et d'autres avec deux et trois arcs inhibiteurs (les
-chiffres varient selon l'encodage des entrées et des sorties). Il est
-remarquable que deux est le nombre minimal d'arcs inhibiteurs
-nécessaires pour atteindre la complétude computationnelle : les
-réseaux de Petri avec un seul arc inhibiteur ne sont pas Turing
-complets~\cite{Reinhardt08}.
-
-Même si les résultats portant sur l'universalité présentés dans la dernière partie
-de ma thèse apparaissent sous la forme de réseaux de Petri, la
-correspondance directe avec les systèmes de réécriture de
-multiensembles permet de formuler immédiatement les mêmes résultats
-pour ceux-ci.
-
-Les résultats de ma thèse portant sur les réseaux de Petri universels
-ont été publiés
-dans~\cite{DBLP:conf/dcfs/0001PV14,DBLP:journals/corr/IvanovPV13,DBLP:journals/jalc/Alhazov0PV16}.
 
 \subsection{Travaux hors thèse et postdoctoraux}
 Avant le début de ma thèse et pendant mon doctorat j'ai travaillé sur
 des problèmes qui n'étaient pas directement liés à ceux qui sont
 exposés dans le manuscrit. Ces travaux se situent également dans le
 cadre du calcul naturel et de la théorie des langages formels.  En
-tant que postdoc, je travaille sur la modélisation biomécanique du
+tant que postdoc, j'ai travaillé sur la modélisation biomécanique du
 squelette cellulaire.
 
 Dans les sections suivantes, je donne plus détails par rapport aux
 travaux de recherche sus-cités.
 
+\subsubsection{Modélisation biomécanique du squelette cellulaire}
+Les plaquettes sanguines (thrombocytes) sont des cellules sanguines
+responsables pour les premières phases de l'hémostase : l'arrêt de
+saignement après la blessure de la paroi d'un vaisseau sanguin. Les
+plaquettes transforment le fibrinogène présent dans le plasma sanguin
+en structures fibreuses qui bouchent la plaie. Dans son état normal,
+la paroi d'un vaisseau secrète de l'oxyde nitrique qui empêche
+l'activation des plaquettes. Lorsque la paroi est lésée, le manque de
+l'oxyde nitrique induit l'activation des plaquettes.
+
+Lors de l'activation, les plaquettes sanguines subissent une
+transformation de forme rapide (à l'échelle de quelques minutes) :
+ayant normalement la forme d'un disque, elle rétrécissent et
+deviennent des sphères.  Il a été montré que ce changement de forme
+est dû à l'activité du squelette cellulaire, constitué des fibres
+d'actine et de tubuline (figure~\ref{fig:platelets}).
+\begin{figure}
+  \centering
+  \begin{subfigure}[t]{.4\textwidth}
+    \centering
+    \includegraphics[height=30mm]{pics/platelet-round}
+    \caption{Dans l'état passif, le cytosquelette a la forme d'un
+      anneau.}
+  \end{subfigure}
+  \hspace{5mm}
+  \begin{subfigure}[t]{.4\textwidth}
+    \centering
+    \includegraphics[height=30mm]{pics/platelet-folded}
+    \caption{Lors de l'activation, le cytosquellette rétrécit et
+      induit une transition vers la forme sphérique.}
+  \end{subfigure}
+  \caption{Le squelette cellulaire régit le changement de la forme des
+    plaquettes sanguines lors de l'activation.}
+  \label{fig:platelets}
+\end{figure}
+Le but de mon projet est de développer un outil de modélisation
+biomécanique des fibres de tubuline (microtubules) pour ensuite
+analyser leur rôle dans l'activation des plaquettes.
+
+L'outil de modélisation que je suis en train de développer devra
+réaliser les trois fonctions suivantes :
+\begin{itemize}
+\item représentation informatique de la dynamique microtubules à
+  travers un modèle masse-ressort paramétrable,
+\item représentation informatique de l'action des moteurs moléculaires
+  qui assurent l'adhésion et le déplacement relatif des microtubules,
+\item affichage graphique des simulations effectuées.
+\end{itemize}
+
+L'outil est développé en C++, un langage qui possède quelques
+propriétés clefs :
+\begin{itemize}
+\item acceptation quasi universelle dans le milieu de la modélisation
+  biologique;
+\item représentation naturelle de concepts abstraits via la syntaxe
+  pour la programmation objet;
+\item contrôle fin sur l'usage de diverses ressources, permettant
+  l'optimisation ciblée des applications.
+\end{itemize}
+
+L'outil logiciel sera intégré dans le framework de modélisation
+biologique générique développé par Nicolas \textsc{Glade}. Pour rendre
+cela possible, nous employons des techniques de programmation objet
+et, en partie, de programmation fonctionnelle. Les outils développés
+dans ce cadre ne seront donc pas ad hoc (comme habituel dans la
+modélisation biologique), mais pourront être réutilisés dans des
+simulations différentes, y compris dans l'étude des systèmes complexes
+non-biologiques. Nous consacrons également un effort important à
+l'accessibilité des outils aux modélisateurs qui ne possèdent pas
+forcement de l'expertise en programmation objet ou en C++ : nous
+accompagnons les nouveaux utilisateurs et, à terme, nous mettrons en
+œuvre un système graphique de conceptions de modèles.
+
 \subsubsection{Systèmes à membranes}
 Le modèle des systèmes à membranes a été introduit par Gheorghe Păun
 qui s'est inspiré de la nature et du fonctionnement de la cellule
@@ -485,158 +418,221 @@ une définition formelle de la modélisation tire, en parti, son
 inspiration des travaux d'Andrée Ehresmann~\cite{Ehresmann12} sur les
 processus évolutifs à mémoire.
 
-\subsubsection{Modélisation biomécanique du squelette cellulaire}
+\subsection{Travaux de thèse}
-Les plaquettes sanguines (thrombocytes) sont des cellules sanguines
+Ma thèse porte sur la puissance d'expression et l'universalité de
-responsables pour les premières phases de l'hémostase : l'arrêt de
+modèles de calcul inspirés par la biologie. Les travaux présentés se
-saignement après la blessure de la paroi d'un vaisseau sanguin. Les
+structurent en quatre parties. Dans la première il s'agit de la
-plaquettes transforment le fibrinogène présent dans le plasma sanguin
+puissance d'expression des systèmes d'insertion/effacement ({\em
-en structures fibreuses qui bouchent la plaie. Dans son état normal,
+  insertion-deletion systems}), un modèle de réécriture de chaînes de
-la paroi d'un vaisseau secrète de l'oxyde nitrique qui empêche
+symboles formels par les opérations d'insertion et d'effacement. La
-l'activation des plaquettes. Lorsque la paroi est lésée, le manque de
+deuxième partie du manuscrit se focalise sur l'universalité des
-l'oxyde nitrique induit l'activation des plaquettes.
+réseaux de processeurs évolutionnaires ({\em networks of evolutionary
+  processors}), qui est une formalisation d'un ensemble des unités de
+traitement de chaînes de caractères reliés en réseau. La troisième
+partie considère les machines à registres universelles à deux et à
+trois registres, ainsi qu'une généralisation de ce modèle. La dernière
+partie porte sur l'universalité des réseaux de Petri avec des arcs
+inhibiteurs.
 
-Lors de l'activation, les plaquettes sanguines subissent une
+Nous rappelons que l'universalité est la propriété d'une classe de
-transformation de forme rapide (à l'échelle de quelques minutes) :
+modèles de calcul d'avoir un objet, dit universel, qui peut répliquer
-ayant normalement la forme d'un disque, elle rétrécissent et
+les résultats de n'importe quel autre objet de cette classe, la
-deviennent des sphères.  Il a été montré que ce changement de forme
+simulation pouvant éventuellement se faire à un codage près. D'autre
-est dû à l'activité du squelette cellulaire, constitué des fibres
+part, la complétude computationnelle est la propriété d'une classe de
-d'actine et de tubuline (figure~\ref{fig:platelets}).
+contenir, pour tout langage récursivement énumérable, un objet qui
-\begin{figure}
+l'engendre.
-  \centering
-  \begin{subfigure}[t]{.4\textwidth}
-    \centering
-    \includegraphics[height=30mm]{pics/platelet-round}
-    \caption{Dans l'état passif, le cytosquelette a la forme d'un
-      anneau.}
-  \end{subfigure}
-  \hspace{5mm}
-  \begin{subfigure}[t]{.4\textwidth}
-    \centering
-    \includegraphics[height=30mm]{pics/platelet-folded}
-    \caption{Lors de l'activation, le cytosquellette rétrécit et
-      induit une transition vers la forme sphérique.}
-  \end{subfigure}
-  \caption{Le squelette cellulaire régit le changement de la forme des
-    plaquettes sanguines lors de l'activation.}
-  \label{fig:platelets}
-\end{figure}
-Le but de mon projet est de développer un outil de modélisation
-biomécanique des fibres de tubuline (microtubules) pour ensuite
-analyser leur rôle dans l'activation des plaquettes.
 
-L'outil de modélisation que je suis en train de développer devra
+\subsubsection{Systèmes d'insertion/effacement}
-réaliser les trois fonctions suivantes :
+Les opérations d'insertion et d'effacement sont connues depuis
-\begin{itemize}
+longtemps dans la théorie des langages formels, surtout la variante
-\item représentation informatique de la dynamique microtubules à
+sans contexte qui généralise les opérations de concaténation et
-  travers un modèle masse-ressort paramétrable,
+quotient, deux opérations
-\item représentation informatique de l'action des moteurs moléculaires
+fondamentales~\cite{Haussler82,KariPhD}. L'inspiration qui a motivé
-  qui assurent l'adhésion et le déplacement relatif des microtubules,
+l'introduction de l'insertion et l'effacement vient de la
-\item affichage graphique des simulations effectuées.
+linguistique, car elles semblent modéliser assez précisément les
-\end{itemize}
+procédés de construction des phrases dans une langue
+vivante~\cite{Marcus69,PaunKluwer97}.  Il a été montré récemment que
+l'étude de l'insertion de l'effacement est intéressante du point de
+vue biologique, car ses opérations formalisent l'hybridation erronée
+des brins d'ADN ({\em mismatched DNA annealing})~\cite{PRSbook}. De
+plus, il a été découvert que même l'édition de l'ARN ({\em RNA
+  editing}) réalisée par certains protozoaires consiste généralement
+en des ajouts et des suppressions dans des brins d'ARN.
 
-L'outil est développé en C++, un langage qui possède quelques
+De manière intuitive, une règle d'insertion rajoute une sous-chaîne à
-propriétés clefs :
+une chaîne de caractères dans un contexte donné. Une règle
-\begin{itemize}
+d'effacement agit de la façon duale : elle supprime une sous-chaîne
-\item acceptation quasi universelle dans le milieu de la modélisation
+d'une chaîne de caractères, dans un contexte donné. Un système
-  biologique;
+d'insertion/effacement ({\em insertion-deletion system}) possède
-\item représentation naturelle de concepts abstraits via la syntaxe
+un ensemble fini de règles d'insertion
-  pour la programmation objet;
+et d'effacement ; il engendre un langage en appliquant ces règles
-\item contrôle fin sur l'usage de diverses ressources, permettant
+séquentiellement à un ensemble fini de mots dits axiomes. La
-  l'optimisation ciblée des applications.
+complexité d'un système d'insertion/effacement est décrite par le
-\end{itemize}
+6-uplet $(n,m,m'; p,q,q')$ dit taille, où les premiers trois composants
+représentent la longueur maximale de la sous-chaîne insérée et la
+taille maximale des contextes à gauche et à droite, alors que les
+trois derniers composants décrivent les mêmes paramètres pour les
+règles d'effacement.
 
-L'outil logiciel sera intégré dans le framework de modélisation
+Dans le cadre de ma thèse nous nous sommes intéressés tout d'abord à
-biologique générique développé par Nicolas \textsc{Glade}. Pour rendre
+des systèmes d'insertion/ef\-face\-ment de taille $(1,m,0; 1,q,0)$,
-cela possible, nous employons des techniques de programmation objet
+c'est-à-dire aux systèmes dans lesquels toutes les règles n'ont pas de
-et, en partie, de programmation fonctionnelle. Les outils développés
+contexte à droite et insèrent ou suppriment un caractère. Nous avons
-dans ce cadre ne seront donc pas ad hoc (comme habituel dans la
+montré que ces systèmes engendrent tous les langages rationnels et
-modélisation biologique), mais pourront être réutilisés dans des
+même certains langages algébriques. D'un autre côté, nous avons prouvé
-simulations différentes, y compris dans l'étude des systèmes complexes
+que pour tout système de taille $(1,m,0;1,q,0)$ avec $m\geq 2$ ou
-non-biologiques. Nous consacrons également un effort important à
+$q\geq 2$ il existe un système de taille $(1,2,0; 1,1,0)$ et un autre
-l'accessibilité des outils aux modélisateurs qui ne possèdent pas
+de taille $(1,1,0; 1,2,0)$ qui le simule. Nous nous sommes
-forcement de l'expertise en programmation objet ou en C++ : nous
+intéressés aussi aux systèmes de taille $(1,1,0;1,1,0)$ qui, malgré
-accompagnons les nouveaux utilisateurs et, à terme, nous mettrons en
+leur simplicité apparente, peuvent engendrer des langages
-œuvre un système graphique de conceptions de modèles.
+non algébriques. Afin de mieux analyser le comportement dynamique de
+ces systèmes, nous avons introduit un outil de représentation
+graphique de leurs dérivations.
 
+Nous avons ensuite considéré les systèmes d'insertion/effacement avec
+trois mécanismes de contrôle : contrôle par graphe ({\em graph
+  control}), contrôle semi-conditionnel ({\em semi-conditional
+  control}) et contextes aléatoires ({\em random context
+  control}). Nous avons prouvé que les systèmes équipés de ces
+mécanismes sont Turing complets avec de très petites
+règles. Notamment, nous avons prouvé que le contrôle semi-conditionnel
+augmente la puissance d'expression des systèmes
+d'insertion/effacement de taille $(1,0,0;1,0,0)$, c'est-à-dire des
+systèmes avec des règles sans contexte, et les rend Turing complets.
 
-\subsection{Travaux au laboratoire IBISC}
+Les résultats concernant les systèmes d'insertion/effacement avec des
+mécanismes de contrôle ont été publiés
+dans~\cite{DBLP:conf/membrane/IvanovV13,DBLP:journals/fuin/0001V15}.
 
-Avec mon intégration au sein de l'équipe COSMO du laboratoire IBISC,
+Nous avons continué l'étude de la puissance d'expresison des systèmes
-ma recherche a connu une plus grande ouverture sur l'étude des
+d'insertion/effacement de tailles $(1,2,0;1,1,0)$ et $(1,1,0;1,2,0)$
-systèmes complexes, notamment dans le contexte de la médecine de
+avec contrôle par graphe et nous avons montré que deux états dans le
-précision. Cette ouverture correspond à la vision que j'avais au
+graphe de contrôle suffisaient pour rendre ces systèmes Turing
-démarrage de mes travaux de thèse et suit naturellement aux travaux
+complets~\cite{DBLP:conf/mcu/0001V15}. Cela améliore la construction
-formels que j'ai réalisés.
+utilisant trois états présentée dans ma thèse. Afin de faire cette
+construction améliorée nous avons introduit les règles d'insertion et
+d'effacement étendues ; dans ces règles les contextes ne sont plus des
+chaînes de caractères prédéfinies, mais peuvent être des langages
+rationnels.
 
-\subsubsection{Thérapies séquentielles pour la médecine de précision}
+\subsubsection{Réseaux de processeurs évolutionnaires}
-La {\em médecine personnalisée} est un domaine scientifique émergeant
+Les réseaux de processeurs évolutionnaires ({\em networks of
-ayant pour objet de définir de nouveaux paradigmes en {\em médecine}
+  evolutionary processors}) sont un modèle de calcul
-afin de {\em personnaliser} le traitement au
+inspiré par l'activité des organites d'une cellule biologique ou par
-patient~\cite{BianeD17,BianeDK16,Caraguel2016}. Elle fonde cet
+la collaboration des cellules d'un tissu~\cite{CMVMS2001,CVS97}. Un
-objectif dans l'analyse des données omiques (génomiques,
+processeur évolutionnaire peut effectuer en parallèle des opérations
-intéractomiques, etc.) dans la perspective d'étudier les pathologies à
+élémentaires (insertion, effacement, substitution d'un symbole) sur
-l'échelle moléculaire. L'un des enjeux majeur dans ce domaine est
+toutes les chaînes de caractères qu'il contient. Les processeurs sont
-d'assister à la prise de décision clinique afin de guider le suivi
+connectés en réseau et échangent les chaînes de caractères qu'ils
-thérapeutique.
+produisent. Ils disposent de filtres à l'entrée et à la sortie, ce qui
+leur permet de ne pas prendre en compte certaines chaînes.
 
-La médecine des réseaux cherche à atteindre les objectifs de la
+La complétude computationnelle des réseaux de processeurs
-médecine personnalisée en intégrant les données disponibles pour un
+évolutionnaires a été montrée dès leur
-patient dans des modèles formels de systèmes dynamiques à base de
+introduction~\cite{CMVMS2001,CVS97}. Des variations au modèle ont été
-graphes~\cite{BianeD17,BianeDK16}. L'un de ces modèles sont les
+proposées plus tard et prouvées Turing complètes elles
-réseaux booléens : des ensembles de fonctions booléennes agissant sur
+aussi~\cite{AMVR2006,CMVMS2003}. Nous nous sommes intéressés plutôt à
-un ensemble fini de variables booléennes. Ces réseaux commencent leur
+l'universalité et à la minimisation du nombre de règles
-évolution à partir d'un état initial et ensuite mettent à jour les
+dans les réseaux universels. Nous
-valeurs de certaines des variables selon les valeurs des fonctions
+avons ainsi construit des réseaux universels à 4, 5 et 7 règles
-booléennes associées. Souvent, une seule variable est modifiée à la
+seulement, avec des fonctions de codage différentes.
-fois (mode de mise à jour asynchrone), ce qui correspond bien aux
+Ces résultats on été publiés dans~\cite{DBLP:journals/jalc/0001RV14}.
-dynamiques observées des réseaux biologiques.
 
-Les réseaux booléens pouvant représenter assez naturellement divers
+\subsubsection{Machines à registres}
-réseaux biologiques, et particulièrement les réseaux de signalisation,
+Les machines à registres sont un modèle de calcul classique, dérivé
-l'étude des propriétés dynamiques de ce modèle permet de faire des
+directement de la machine de Turing~\cite{Minsky1961,Wang:1957}. Une
-conclusions non triviales sur les propriétés du système biologique
+telle machine possède un nombre fini de registres, qui peuvent
-représenté. Notamment, l'étude~\cite{BianeD17} montre une application
+contenir des entiers non négatifs. Le programme d'une machine à
-de cette approche à l'inférence des causes du cancer du sein. Plus
+registres est une liste étiquetée d'instructions élémentaires :
-concrètement, des réseaux booléens avec des variables de contrôle sont
+l'incrément d'un registre, le décrément d'un registre et le teste si
-introduits ; la thérapie devient alors une modification des ces
+un registre est vide. Les machines à registres sont ainsi
-variables de contrôle qui dévie les trajectoires du réseau booléen
+très proches de l'organisation des ordinateurs digitaux habituels.
-vers les états stables désirés (sains).
 
-Au sein de l'équipe COSMO, je me penche davantage sur les extensions
+Il a été montré que les machines à registres sont Turing complets et
-possibles de ces techniques. En effet, dans~\cite{BianeD17}, les
+qu'en plus n'importe quelle fonction calculable sur les entiers non
-valeurs des variables de contrôle sont fixées une fois : au début de
+négatifs peut être calculée par une machine à deux registres si les
-l'évolution du réseau. Or, des thérapies séquentielles semblent être
+entrées de la fonction sont déjà encodées, ou à trois registres si la
-plus efficaces, car celles-ci permettent de piloter plus finement les
+machine doit faire l'encodage par elle-même~\cite{minsky67}. Cela
-trajectoires du réseau contrôlé (par
+implique l'existence de machines à deux registres et à trois registres
-exemple,~\cite{mandon2017}). Actuellement, nous nous penchons sur le
+universelles. Néanmoins, aucun programme d'une telle machine n'a été
-problème de définition de contrôle séquentiel d'un réseau, tout en
+présenté dans la littérature, or une telle construction concrète
-gardant des temps raisonnables d'analyse par ordinateur.
+permet d'estimer la taille de structures universelles dérivées et de
+les optimiser ensuite. Dans ma thèse nous avons donc appliqué la
+procédure décrite dans~\cite{minsky67} pour construire des machines à
+deux et à trois registres universelles en simulant les machines
+universelles présentées en~\cite{Korec}.
 
+Nous nous sommes aussi intéressés à la façon dont les machines à
+registres sont simulées par d'autres modèles de calcul tels que
+systèmes de réécriture de multiensembles, réseaux de Petri, ou réseaux
+de processeurs évolutionnaires. Nous avons remarqué que tous ces
+modèles peuvent simuler plusieurs instructions d'une machine à
+registres en un seul pas. Autrement dit, ces instructions sont souvent
+trop élémentaires. Dans le but de définir un modèle proche aux
+machines à registres, mais qui utiliserait des instructions plus
+expressives, nous avons proposé les machines à registres généralisées
+({\em generalised register machines}). Une telle machine peut
+effectuer plusieurs incréments, décréments, ou tests si un registre
+est à zéro en une seule transition.
 
-\subsubsection{Méthodes formelles pour le véhicule autonome}
+Les machines à registres habituelles peuvent être vues comme des
-La conception de l'automobile autonome est l'un des objectifs
+machines à registres généralisées qui n'exécutent qu'une seule
-magistraux de l'industrie et la science modernes ; en effet, un
+opération par transition. Dans une telle machine il est possible de
-véhicule capable de se conduire lui-même en respectant le code de la
+réduire le nombre d'états en utilisant des transitions plus
-route et la sécurité des acteurs du trafic permettra de lever de
+complexes. Dans ma thèse nous avons appliqué cette réduction pour
-nombreux verrous dans les domaines de la logistique, du transport de
+construire des machines à registres universelles à 7 états seulement,
-personnes et de marchandises, etc. La conception d'un tel véhicule
+cela en simulant les constructions présentées dans~\cite{Korec}.
-pose des défis importants dont l'affrontement nécessite une véritable
-synergie interdisciplinaire.
 
-Dans cette optique d'interdisciplinarité, je participe au travaux de
+\subsubsection{Systèmes de réécriture de multiensembles et réseaux de Petri}
-l'équipe COSMO qui étudient le véhicule autonome non pas comme un
+La dernière partie de ma thèse porte sur l'universalité des systèmes
-objet physique suivant des trajectoires sur une route réelle, mais
+de réécriture de multiensembles avec des inhibiteurs et aussi des
-comme un agent interagissant avec d'autres dans un espace virtuel
+réseaux de Petri avec des arcs inhibiteurs --- deux modèles qui sont
-linéaire. Cette représentation éloigne le modèle de la réalité
+fondamentalement similaires. En effet, un état (marquage) d'un réseau
-physique, certes, mais elle nous permet d'aller au-delà de la sécurité
+de Petri est décrit par une fonction qui associe à chaque place le
-routière et d'étudier le {\em confort} additionnel que des protocoles
+nombre de jetons qu'elle contient ; or le marquage est un
-de {\em communication} pourrait procurer aux usagers de la route.
+multiensemble sur l'alphabet des symboles qui désignent les
+places. Les transitions de réseaux de Petri correspondent ainsi aux
+règles de réécriture de multiensembles.
 
-Le cadre de cette étude est posé dans les articles bientôt publiés de
+Il a été montré que savoir si un marquage peut être atteint par un
-Jeremy \textsc{Sobieraj}. Ma contribution se cantonne actuellement à
+réseau de Petri donné est décidable~\cite{Mayr:1981}. La même
-l'étude du confort des usagers sur une voie d'insertion, mais je
+affirmation est donc valable dans le cas des systèmes de réécriture de
-compte élargir mon investissement.
+multiensembles simples. Plusieurs variations ont été proposées afin
+d'étendre la puissance d'expression de ces modèles, dont l'idée des
+inhibiteurs. Dans les réseaux de Petri, un arc inhibiteur entre une
+place et une transition empêche celle-ci de se déclencher si la place
+n'est pas vide. De la même manière, on peut munir une règle de
+réécriture de multiensembles d'une collection de symboles qui ne
+doivent pas être présents pour que la règle soit applicable. Il a été
+prouvé que les réseaux de Petri avec des arcs inhibiteurs et les
+systèmes de réécriture de multiensembles avec des inhibiteurs sont
+Turing complets~\cite{BMVPR2002,Reinhardt08}, car ils peuvent simuler
+assez directement les machines à registres.
 
+Dans ma thèse nous avons construit plusieurs réseaux de Petri avec des
+arcs inhibiteurs universels. Nous avons défini la taille d'un réseau
+comme étant le 4-uplet $(p,t,i,d)$ où $p$ est le nombre de places, $t$
+est le nombre de transitions, $i$ est le nombre d'arcs inhibiteur et
+$d$ et le nombre maximal d'arcs incidents à une transitions (le degré
+maximal). Nous nous sommes proposé de construire des réseaux de Petri
+universels tout en minimisant chacun de ces paramètres. Nous avons
+notamment décrit des réseaux universels avec quatre et cinq places
+uniquement et d'autres avec deux et trois arcs inhibiteurs (les
+chiffres varient selon l'encodage des entrées et des sorties). Il est
+remarquable que deux est le nombre minimal d'arcs inhibiteurs
+nécessaires pour atteindre la complétude computationnelle : les
+réseaux de Petri avec un seul arc inhibiteur ne sont pas Turing
+complets~\cite{Reinhardt08}.
+
+Même si les résultats portant sur l'universalité présentés dans la dernière partie
+de ma thèse apparaissent sous la forme de réseaux de Petri, la
+correspondance directe avec les systèmes de réécriture de
+multiensembles permet de formuler immédiatement les mêmes résultats
+pour ceux-ci.
+
+Les résultats de ma thèse portant sur les réseaux de Petri universels
+ont été publiés
+dans~\cite{DBLP:conf/dcfs/0001PV14,DBLP:journals/corr/IvanovPV13,DBLP:journals/jalc/Alhazov0PV16}.
 
 \subsection{Projets de programmation}
 Lors de mon parcours, j'ai réalisé plusieurs